Skyhawk 报告了口服亨廷顿病药物 SKY-0515 令人鼓舞的 12 个月研究结果

Skyhawk Therapeutics 通过新闻稿公布了其 SKY-0515 1/2 期试验的新 12 个月数据，这是一种治疗亨廷顿病（HD）的实验性口服药物。最新结果在很大程度上延续了此前在早期时间点报告的积极趋势，进一步证实该药物在保持总体安全且耐受性良好的同时，继续按设计发挥作用。

虽然这些发现令人鼓舞，但它们来自一项规模相对较小的早期研究。更大规模的 2/3 期 FALCON-HD 试验目前正在进行中，这将是确定 SKY-0515 是否能真正减缓亨廷顿病患者病情进展的关键。让我们深入了解一下这次最新更新告诉了我们什么，以及该药物的下一步计划。

一种不同的降低亨廷顿蛋白的方法

SKY-0515 是一种可以每天服用的口服降低亨廷顿蛋白药物。这对亨廷顿病群体来说非常令人兴奋，因为与许多其他需要通过脑部手术或脊髓液注射给药的降低亨廷顿蛋白药物相比，这种方法对试验参与者的要求要低得多。

SKY-0515 通过修改被称为 RNA 的遗传信息分子在细胞内的处理方式来发挥作用。从本质上讲，它们通过添加一个分子“停止信号”来告诉细胞停止制造蛋白质。这个过程被称为“剪接”，因为它将这个停止信号“剪接”进去，因此像这样发挥作用的药物被称为“剪接调节剂”。这与 votoplam（诺华公司在 3 期 INVEST-HD 临床试验中测试的疗法）属于同类药物。

SKY-0515 和 votoplam 都旨在降低扩增型亨廷顿蛋白（由亨廷顿病基因产生的有害蛋白质版本）的水平。然而，它们实际上会同时降低常规和扩增形式的亨廷顿蛋白，因此被称为“全”亨廷顿蛋白降低药物。

据报道，SKY-0515 还能降低第二个靶点 PMS1，该靶点参与了体细胞扩增过程。这种现象会导致亨廷顿病患者一生中某些脆弱细胞类型中的 CAG 重复序列逐渐增加。这种可能的一举两得的方法是目前临床上繁忙的降低亨廷顿蛋白药物领域的一个令人兴奋的新角度——稍后会详细介绍。

测试 SKY-0515 的 1/2 期试验

SKY-0515 的 1/2 期研究旨在评估该药物在健康志愿者和亨廷顿病患者中的安全性、耐受性和生物学效应。最新结果来自 C 部分，即涉及早期亨廷顿病患者的研究部分。

在最初为期 84 天的安慰剂对照阶段，参与者被随机分配接受 SKY-0515 或安慰剂。在此期间之后，参与者进入了一项盲态扩展研究，所有参与者都接受了低剂量或高剂量的活性药物治疗。新数据反映了长达 12 个月的治疗情况，并包括了最初接受安慰剂后转为使用 SKY-0515 的额外参与者。重要的是，这些数据是与一项自然病程研究进行比较的，该研究跟踪亨廷顿病患者的自然进展和衰老情况，而不是服用安慰剂的对照组。

研究人员在整个研究过程中一直在跟踪一系列指标，包括扩增型亨廷顿蛋白水平、PMS1（与体细胞 CAG 重复扩增相关的蛋白质）以及临床指标，如综合统一亨廷顿舞蹈症评定量表 (cUHDRS)。虽然安全性仍然是早期临床试验的一个重要目标，但这些长期数据可以为药物是否按设计发挥作用以及令人鼓舞的临床趋势是否能随时间推移而持续提供宝贵的见解。

那么，这份包含 12 个月数据的最新更新告诉了我们什么？

亨廷顿蛋白降低效果依然强劲

最新的新闻稿表明， 12 个月的数据显示 SKY-0515 继续降低血液中的扩增型亨廷顿蛋白水平。接受高剂量治疗的参与者在治疗一年后，扩增型亨廷顿蛋白减少了约 69%。这与此前在早期时间点报告的减少量基本一致，表明该效果具有持久性。

该公司还报告称，PMS1 信使 RNA 减少了高达 26%。综合来看，这些结果表明该药物在治疗的第一年内继续按设计发挥作用，降低了这两个预期靶点。

临床评分依然令人鼓舞

或许最受关注的数据是 cUHDRS，这是一种临床评分，它将许多不同的运动、思维和功能评估结果合并为一个亨廷顿病临床研究中常用的单一指标。

根据 Skyhawk 最新的新闻稿，接受 SKY-0515 治疗的参与者在整个研究过程中，其 cUHDRS 评分较基线显示出小幅改善，在 3 到 12 个月期间，平均变化范围在 +0.31 到 +0.38 分之间。

该公司将这些结果与基于 Enroll-HD 和 TRACK-HD 观察性研究参与者的外部对照数据集进行了比较。这让他们可以对比在同一时期内，亨廷顿病患者在 cUHDRS 量表上的预期进展情况。这些数据表明，类似情况的患者在 12 个月内预计会下降约 0.92 分。

重要的是，12 个月时的总体情况与 9 个月时看到的情况非常相似。信号并没有随着时间的推移而减弱，而是表现出广泛的一致性，接受治疗的参与者与预期的自然病程下降保持了差距。

该公司还报告了 cUHDRS 的所有四个组成部分的有利趋势：运动功能、日常功能、处理速度和认知表现。

令人鼓舞，但尚未定论

尽管这些发现看起来很积极，但仍存在重要的局限性。该研究规模仍然相对较小，仅涉及几十名参与者。临床对比是针对外部自然病程数据集进行的，而不是针对随访一整年的大型同期安慰剂组。这意味着结果尚不能明确告诉我们 SKY-0515 是否能减缓亨廷顿病的进展。

然而，这些发现确实为几个降低亨廷顿蛋白项目中出现的日益增长的模式增添了证据。诺华公司的 votoplam 项目和 uniQure 的 AMT-130 基因疗法的最新更新也报告了令人鼓舞的 cUHDRS 趋势。虽然每个项目使用的技术不同，且每个数据集都有重要的局限性，但看到多个降低亨廷顿蛋白的方法中出现类似的信号，对该领域来说是令人鼓舞的，并表明我们可能走在正确的轨道上。

这种一致性并不能证明降低亨廷顿蛋白是所报告效果的原因。但它确实增加了人们的信心，即这些信号值得在更大规模的研究中进行严格测试。最终，只有涉及更多参与者、随访时间更长的、具有足够统计效力的 3 期试验，才能确定这些明显的益处是否能转化为真正的疾病进展减缓。至关重要的是，我们现在有来自多项试验的证据表明，在这些最新试验测试的剂量下，降低亨廷顿蛋白似乎在很大程度上是安全的。

PMS1 问题

SKY-0515 一个引人注目的方面是它对 PMS1 的影响。在过去的几年里，越来越多的证据表明体细胞扩增可能在推动亨廷顿病进展中起着关键作用。PMS1 是参与这一过程的几种 DNA 修复蛋白之一。通过降低 PMS1 水平， SKY-0515 除了降低亨廷顿蛋白产生本身之外，还可能影响第二种疾病机制。

然而，一个重要的警告仍然存在：我们目前没有直接证据表明 SKY-0515 报告的 PMS1 减少实际上减缓了亨廷顿病患者大脑中的体细胞扩增，而我们希望看到这种情况发生，从而可能对这一过程驱动的病理产生有意义的影响。

但没有这些数据并不奇怪。在活体中测量体细胞扩增极具挑战性，特别是在大脑中，而这一过程被认为在大脑中最具相关性。因此，目前应该将 SKY-0515 降低 PMS1 视为一种有趣且可能重要的生物学效应，而不是一种经过证实的疾病修饰机制。

该领域面临的关键问题之一将是研究人员如何在未来的研究中尝试测量和验证该药物活性的这一方面。能够跟踪体细胞扩增的新型生物标志物最终可能有助于回答针对 PMS1 是否对临床获益有意义。

展望未来

在发布 1/2 期更新的同时，Skyhawk 宣布其关键性 FALCON-HD 项目的澳大利亚和新西兰部分提前六个月完成了招募，共招募了 144 名参与者。太棒了！！全球 FALCON-HD 研究也已扩展到八个国家，目标招募约 400 名参与者。总计，Skyhawk 的研究目前已招募了 175 多名亨廷顿病患者。

目前，传达新 12 个月数据的新闻稿在很大程度上强化了早期分析中出现的情况：SKY-0515 继续降低亨廷顿蛋白，继续降低 PMS1，并继续显示出令人鼓舞的临床趋势，这些趋势在治疗一年后保持稳定。这对亨廷顿病群体来说是个好消息。

这些趋势是否代表通过降低亨廷顿蛋白和/或影响体细胞扩增而真正减缓了亨廷顿病的进展，仍然是正在进行的 FALCON-HD 试验旨在回答的关键问题。

摘要

• 来自 Skyhawk 1/2 期试验的新 12 个月数据显示，SKY-0515 继续将扩增型亨廷顿蛋白水平降低约 69%，其效果在治疗一年后保持稳定，且未报告新的重大安全问题。
• SKY-0515 是一种口服“剪接调节剂”，可同时降低亨廷顿蛋白和 PMS1（一种与体细胞 CAG 重复扩增相关的 DNA 修复蛋白），为减缓亨廷顿病提供了一种潜在的双管齐下的方法。
• 接受 SKY-0515 治疗的参与者在 cUHDRS 临床量表上显示出令人鼓舞的趋势，保持了较基线的小幅改善，并且在 12 个月内的表现优于预期的自然病程下降。
• 虽然前景光明，但这些结果来自一项小规模的早期研究，并且依赖于与外部自然病程数据集的比较，而不是大型长期安慰剂组，因此尚不能明确证明该药物能减缓亨廷顿病的进展。
• 这些发现为来自多个降低亨廷顿蛋白项目的日益增多的证据增添了力量，表明降低亨廷顿蛋白可以安全实现，并可能与有利的临床趋势相关。
• 目前正在全球招募的 2/3 期 FALCON-HD 试验对于确定 SKY-0515 的治疗是否能转化为亨廷顿病患者疾病进展的有意义减缓至关重要。