两年进展：Votoplam PIVOT-HD 研究的新长期扩展数据

2026 年 4 月 28 日，PTC Therapeutics 分享了 PIVOT-HD 长期扩展研究的新数据。PIVOT-HD 是 Votoplam 的 2 期临床试验，这种每日口服一次的药物旨在降低亨廷顿舞蹈症（HD）患者体内的亨廷顿（HTT）蛋白。这是首次观察受试者在两年时间节点的表现，为 Votoplam 的研发历程增添了重要的新篇章。

简要回顾：什么是 Votoplam，目前进展如何？

Votoplam（原名 PTC-518）是一种小分子药物，通过改变 HTT 基因的 RNA 信息处理方式发挥作用。该药物会导致 RNA 在被用于制造 HTT 蛋白之前就被送入细胞的“垃圾桶”，从而降低全身范围内常规版本和 HD 版本蛋白的水平。与目前正在开发的其他一些降低 HTT 的方法不同，Votoplam 是每日口服的药片，这意味着无需注射或手术。

最初的 PIVOT-HD 试验是一项为期 12 个月的安慰剂对照研究，在 HD-ISS 第 2 阶段和第 3 阶段的患者中测试了 5 mg 和 10 mg 剂量的 Votoplam 与糖丸（安慰剂）的对比。该试验达到了其主要终点，即降低了血液中的 HTT 蛋白水平。它还在一些临床指标上显示出早期令人鼓舞的信号，尤其是在第 2 阶段的受试者中。

2024 年 12 月，诺华（Novartis）与 PTC 合作推进 Votoplam，并随后启动了全球 3 期试验 INVEST-HD。在 PIVOT-HD 的安慰剂对照期结束后，所有受试者都有机会在长期扩展研究中继续服用 Votoplam。之前服用安慰剂的受试者被随机分配到 5 mg 或 10 mg 剂量组。包括受试者和研究人员在内的所有人，对于最初服用的药物种类仍保持双盲状态。

最新动态：24 个月数据

对照组

新结果来自两年时间节点的长期扩展研究。这与原始试验有一个重要的区别，因为不再设有安慰剂组。此项分析中的每个人都已服用 Votoplam 达 24 个月。

为了了解药物是否对疾病进展产生影响，PTC 将受试者的结果与来自 ENROLL-HD 的精心匹配组进行了比较。ENROLL-HD 是一个大型国际自然史登记库，多年来一直追踪数万人的 HD 进展。这种被称为“自然史对照”的比较方法对于长期研究是合理的，尽管与随机对照试验相比，它存在一定的局限性。

疾病进展

此次数据发布的主要结论是：与自然史队列相比，试验开始时处于 HD-ISS 第 2 阶段且服用 10 mg 剂量的受试者，其 cUHDRS 评分显示的疾病进展减缓了 52%。服用 5 mg 剂量的受试者进展减缓了 28%。这种剂量依赖模式（药量越多，效果越明显）正是研究人员希望看到的，并增加了人们对所观察到的信号源自药物的信心——这是个好消息！

脑细胞损伤

除此之外，一种名为神经丝轻链（NfL）的生物标志物（用于衡量持续的神经细胞损伤）在 24 个月时，两个剂量组的受试者均保持在基线水平以下。在自然史数据中，随着 HD 患者大脑病情的持续加重，NfL 通常会随时间升高。保持其平稳或下降是一个令人鼓舞的迹象，表明 Votoplam 可能正在保护脑细胞健康。

安全

24 个月的安全性数据继续表现良好。随着暴露时间的延长（临床术语，指受试者服用药物的时间更长），没有出现新的安全性信号。重要的是，扩展研究中没有受试者因不良事件而停止治疗。确实发生的严重不良事件被认为与治疗无关。对于受试者已经服用长达两年的药物来说，这种持续的耐受性本身就是一个重要的发现。

第 3 阶段的患者情况如何？

对于试验开始时处于 HD-ISS 第 3 阶段的受试者，情况尚不明朗。PTC 描述了 24 个月时“潜在的进展减缓信号”，这听起来令人鼓舞，但使用的措辞明显比第 2 阶段的结果更为谨慎。

增加不确定性的是，PTC 尚未分享第 3 阶段受试者在构成 cUHDRS 的各项独立测试中的表现。cUHDRS 将运动、思维和日常功能指标整合为一个综合评分，了解哪些组成部分在变化、哪些没有变化，对于理解 Votoplam 在该群体中可能发挥的作用至关重要。在这些数据公布之前，第 3 阶段的情况仍不完整。

关于 SDMT 的说明：HD 对每个人的影响各不相同

新数据中一个更有趣的细节是，哪些指标似乎在推动第 2 阶段人群获益。cUHDRS 是由四个子量表组成的综合评分：

• TFC（总功能能力）——衡量一个人执行日常任务的能力，如工作、财务管理和各种生活事务。
• TMS（总运动评分）——测量与 HD 相关的运动症状，如舞蹈症和肌张力障碍。
• SDMT（符号数字模式测试）——测量思维和处理速度，以评估认知功能。
• SWRT（斯特鲁普字词阅读测试）——测量注意力和处理能力，以评估认知容量。

在第 2 阶段组中，10 mg 剂量在所有四个子量表上都显示出有利趋势，但 SDMT 评分的变化尤为显著，这表明它可能是我们在该组中看到的 cUHDRS 改善的主要驱动因素。

SDMT 测量一个人将符号与数字匹配的速度，这可以作为处理速度和视觉注意力的代理指标，而这两者在 HD 中都会受到影响。这是一种认知指标，而非运动指标。

这种对观察到的获益的贡献提醒我们，HD 是一种具有个体差异的疾病。虽然有些人的运动症状最为突出，但另一些人则发现认知变化是他们 HD 日常体验的核心。对于那些认知衰退是疾病最尖锐影响的人来说，一种通过减缓认知衰退来显著减缓疾病进展的药物可能具有极其重要的意义。

为什么诺华在其 3 期试验中选择了特定的人群

这就引出了 INVEST-HD，即诺华赞助的 3 期试验。INVEST-HD 将招募约 770 名早期 HD 患者，特别是 TFC 评分恰好为 13 且具有早期运动体征的人群。这正是 PIVOT-HD 中显示出最明确获益的群体。

有必要解释一下为什么选择这一人群。如果诺华招募的是完全无症状、没有任何运动或认知体征的人群，那么将很难判断药物是否改善了任何情况，只能判断它是否抑制了症状的出现。

通过招募已经出现早期可测量症状的人群，INVEST-HD 创造了能够同时检测到稳定和改善的条件。这是对药物能力的更强力测试。

同样值得注意的是，虽然他们选择了一个认为最有可能看到获益的人群，但这并不意味着如果 Votoplam 取得成功，它就不会对 HD 早期或晚期阶段的人群有效。如果来自第 2 阶段人群的数据看起来良好，他们很可能会扩大该药物的适用人群范围。

尚且缺失的信息

最近发布的数据是中期的，有几项信息尚未公开报道。诺华已确认，完整的 24 个月长期扩展数据将在 2026 年晚些时候的科学会议上公布。因此，虽然我们目前掌握的是顶线结果，但更完整的全貌尚待揭晓。

降低 HTT 是原始 PIVOT-HD 试验的主要终点，在 12 个月时，Votoplam 显示出持久的、剂量依赖性的降低。24 个月的 HTT 样本尚未进行分析，因此我们还没有确认这种降低在两年时间节点是否得以维持。我们预期会维持，但确认这一点至关重要。

对于 HD-ISS 第 3 阶段的受试者，我们也仍然缺失关于受试者在构成 cUHDRS 评分的各项独立测试中表现的完整细分数据。cUHDRS 将运动、思维和日常功能指标整合为一个综合评分，了解哪些组成部分在变化、哪些没有变化，对于理解 Votoplam 在该群体中实际发挥的作用至关重要。第 3 阶段的这些细分数据仍然缺失，这意味着我们目前掌握的情况并不完整。

扩展研究的大脑 MRI 数据也被标记为即将发布。MRI 可以提供关于脑容量是否得到保护的信息，但必须注意，这一指标在 HD 中很难解读。脑容量的变化可以反映多个过程，不仅包括脑细胞丢失，还包括神经炎症，而且并不总是能够将两者区分开来。我们将在 MRI 数据可用时进行报道，但这需要谨慎的解读。

最后值得注意的是，虽然与自然史的比较是利用 ENROLL-HD 数据精心构建的，但这与直接的随机安慰剂对照比较并不等同。目前正在进行的 INVEST-HD 旨在提供正是这种对比。

摘要

• Votoplam 是一种降低 HTT 蛋白的每日口服药；它在 2 期 PIVOT-HD 试验中达到了主要终点，目前正由诺华公司开发
• 新的 24 个月数据来自长期扩展研究，其中所有受试者均服用 Votoplam，并将其进展与来自 ENROLL-HD 的匹配自然史队列进行比较——不再设有安慰剂组
• 在 HD-ISS 第 2 阶段受试者中，10mg 剂量显示 cUHDRS 评分的疾病进展减缓了 52%；5mg 剂量显示减缓了 28%；这种剂量依赖模式增加了对该信号的信心
• NfL 是神经细胞损伤的标志物，在 24 个月时，两个剂量组均保持在基线以下，这与自然史中通常看到的增长形成对比
• 第 2 阶段的获益似乎体现在所有四个 cUHDRS 子量表上，尤其是 SDMT（一种衡量处理速度的认知指标）
• 对于 HD-ISS 第 3 阶段受试者，仅观察到“潜在的”获益信号，且该组的关键子量表数据（包括 SDMT）尚未报道
• 诺华已启动 3 期 INVEST-HD 试验，目标人群为 TFC 恰好为 13 且具有早期运动体征的人群，即 PIVOT-HD 显示出最强信号的人群
• 尚待解决的问题：24 个月的 HTT 蛋白水平、完整的第 3 阶段子量表数据以及大脑 MRI 结果