回顾过去，展望未来：罗氏公司令人失望的消息发布四周后的疑问与教训

四周前，罗氏通过一份社区声明宣布，他们将终止 tominersen 计划以及针对扩增型亨廷顿蛋白的 RG6496 的开发。可以理解，对于亨廷顿舞蹈症（HD）社区来说，这是一个艰难的时刻。成千上万的人为这些研究做出了贡献，希望这些试验能为我们带来首个改变 HD 疾病进程的疗法。虽然我们确实离目标更近了，但看来这些药物并不能带我们冲过终点线。

许多人可能会问：这是否意味着降低亨廷顿蛋白的方法行不通？事实是，我们目前还没有定论。我们所知道的是，这些研究让研究人员对 HD 生物学、药物输送、生物标志物以及改变这种复杂疾病进程所面临的挑战有了极大的了解。这些教训不会因为计划的终止而消失，它们将塑造随后的降低亨廷顿蛋白疗法。那么，我们从这个令人失望的消息中学到了什么，还存在哪些悬而未决的问题，以及该领域未来将走向何方？

降低亨廷顿蛋白本身似乎不是问题

当降低亨廷顿蛋白疗法首次进入临床试验时，最大的担忧之一是降低亨廷顿蛋白是否安全。亨廷顿蛋白是一种必需蛋白，这意味着完全缺乏亨廷顿蛋白的动物无法存活过胚胎发育阶段，而且该蛋白在整个生命周期中持续发挥着许多重要作用。可以理解，许多研究人员担心降低亨廷顿蛋白可能会导致严重的副作用。

令人欣慰的消息是，在过去的十年里，这种恐惧已经变得不再那么突出。在包括罗氏 tominersen 研究在内的多个临床计划中，已有数百人接受了降低亨廷顿蛋白水平的治疗。虽然每种药物都有其自身的安全性特征和副作用，但目前几乎没有证据表明，在成年 HD 患者中，部分降低亨廷顿蛋白本身具有固有的不安全性。

这代表了该领域的真正进步。现在的挑战似乎变得更加艰巨：如何在正确的时间、正确的部位充分降低亨廷顿蛋白，从而有效地减缓疾病进程。

如果在最近的 tominersen 试验中亨廷顿蛋白下降了，为什么症状没有改善？

这也许是最大的未解之谜。罗氏在社区声明中报告称，tominersen 降低了亨廷顿蛋白并减少了神经丝轻链（NfL）的水平，NfL 是一种在神经细胞受损时释放的蛋白质，是脑部健康的通用指标。然而，尽管有这些令人鼓舞的生物学信号，罗氏报告称试验并未显示出 HD 体征和症状的显著改善。

乍一看，这似乎有些矛盾。如果生物标志物正在改善，我们难道不应该期望看到临床体征的改善吗？理论上是这样。但研究人员从包括渐冻症（ALS）在内的其他神经系统疾病中了解到，生物标志物的变化可能在症状变化变得可检测到的几个月甚至几年前就已经发生。

事实上，ALS 药物 tofersen 就是一个很好的例子。治疗在临床进展差异变得明显之前很久就降低了生物标志物。同样，来自 uniQure 的 AMT-130 计划的最长随访数据表明，受试者与预期疾病进展之间的差距可能在数年后变得更加明显，而不是在治疗后的第一年内。

其他几个 HD 计划也报告了在相对较短的随访期内令人鼓舞的早期生物学或临床信号。这些信号是否会持续，以及它们最终是否会转化为对 HD 患者有意义的长期改善，仍然是该领域面临的最大问题之一。

这里的一个教训可能是，虽然生物标志物很重要，但没有任何单一的生物标志物能说明全部情况。研究人员通常依靠多项证据共同得出结论。在这种情况下，包括亨廷顿蛋白和 NfL 等分子生物标志物、脑部影像学、脑容量测量、cUHDRS 和 TFC 等临床量表，以及更长期的随访。这些数据结合在一起，比任何单一测量结果都能提供更完整的画面。

药物是否到达了大脑中最重要的部位？

罗氏（Roche）最新进展中另一个悬而未决的问题是，tominersen 是否到达了受亨廷顿病（HD）影响最严重的大脑区域。Tominersen 通过腰椎穿刺注入脑脊液（CSF，即浸泡大脑的液体）。药物从那里扩散到中枢神经系统，但不一定分布均匀。

某些大脑区域的药物暴露量可能高于其他区域。纹状体是 HD 早期受影响最严重的大脑深部区域，通过这种方式给药特别难以到达。因此，亨廷顿蛋白可能在大脑的某些部位大幅降低，但在其他部位效果较差。

这一观点可能有助于解释某些生物标志物的发现。如果 NfL 水平受到许多大脑区域损伤的影响，那么 NfL 的降低可能部分反映了纹状体以外的变化（例如在大脑皮层或脊髓中），而不是表明对 HD 中最脆弱神经元的同等保护。目前，我们还不得而知。

由 Blair Leavitt 博士及其同事领导的研究工作最终可能有助于回答这个问题，他们分析了一名已故的早期 tominersen 研究参与者的大脑组织。这种罕见的尸检分析极具价值，可能提供有关药物在人体大脑内具体到达位置的关键信息。

我们降低的亨廷顿蛋白形式正确吗？

在过去的几年里，另一个问题日益凸显。实际上存在许多不同类型的亨廷顿蛋白，它们对我们在 HD 中看到的毒性作用的贡献可能并不相同。

某些疗法同时降低普通形式和扩张形式的亨廷顿蛋白。其他疗法则旨在选择性地仅减少扩张的致病版本。研究人员也越来越关注特定的片段（如 短 HTT1a 蛋白）是否可能具有更强的毒性，从而成为降低亨廷顿蛋白药物的更好靶点。虽然我们在 HD 实验室模型（如小鼠和培养皿中的细胞）中对这些不同“口味”的亨廷顿蛋白有了更多了解，但它们在人类疾病中的作用仍是一个悬而未决的科学问题。

罗氏决定终止 tominersen 及其专门针对扩张亨廷顿蛋白拷贝的药物 RG6496 的开发，也让选择性扩张方法充满了不确定性。同样，其他追求选择性降低扩张亨廷顿蛋白疗法的公司（如 Wave Life Sciences 和 Vico Therapeutics）最近也很少发布公开更新。这并不一定意味着这些方法不会成功，但它凸显了选择性降低扩张亨廷顿蛋白在技术上仍然具有挑战性。

我们仍未看到全貌

罗氏的公告回答了最大的问题，即项目是否会继续，但由于未提供数据，许多科学问题仍未得到解答。我们尚未看到这两项试验的详细临床数据集、完整的生物标志物分析或大脑成像结果。我们还不清楚亨廷顿蛋白具体降低了多少，NfL 改善了多少，参与者之间的反应有何差异，或者某些亚组是否比其他亚组获益更多。我们也没有看到详细的 MRI 分析，这可能为治疗期间大脑的反应提供重要线索。

这些数据对于了解所发生的情况以及设计下一代研究至关重要。所谓的阴性临床试验往往会成为药物开发中信息量最大的数据集。

降低亨廷顿蛋白的研究不只关乎一家公司

尽管罗氏的这两个项目已经结束，但降低亨廷顿蛋白仍然是 HD 研究中最活跃的治疗领域之一。而且理由很充分！来自各家公司的数据似乎表明，我们或许能够通过降低亨廷顿蛋白来改善 HD 进展的体征和症状。关键在于找准位置、时机、剂量和给药方法。为此，当今的临床格局非常多样化。不同的公司正在测试反义寡核苷酸 (ASO)、病毒递送的基因疗法、靶向 RNA 的药物、剪接修饰药物以及全新的给药方法。

有些降低所有亨廷顿蛋白，而另一些则旨在仅针对扩张形式。有些通过反复的脊髓注射给药，有些通过脑部手术，还有一些可以口服。有些仅影响中枢神经系统，有些影响特定的大脑区域，而另一些则影响全身。每个项目都在测试略有不同的科学假设。

而这仅仅是降低亨廷顿蛋白的研发管线！还有其他针对 HD 不同方面的想法和临床前数据正在向临床推进，例如 体细胞扩张。如果我们想取得长期成功，这种多样性至关重要。药物开发很少是一帆风顺的。从降胆固醇药物到囊性纤维化治疗，每一个开发出突破性药物的成功领域，在取得后来的突破之前都经历过令人失望的试验。HD 领域明智地避免了将所有希望寄托在单一方法上。保持多个“射门机会”仍然是我们最大的优势之一。

HD 药物的障碍

罗氏的消息也提醒我们面临更广泛的挑战。当今的许多基因疗法在科学上是卓越的，但它们也是技术要求最高的药物之一。反复的腰椎穿刺、神经外科手术和高度专业化的治疗中心最终将限制全球许多人的使用。

HD 是一种全球性疾病。最终，该领域需要的疗法不仅要有效，还要能惠及所有需要的人。这意味着要继续追求广泛的方法，包括小分子、RNA 疗法、基因疗法和全新的策略，而不是依赖任何单一技术。

一个章节结束，另一个章节开始

罗氏的公告令人失望，这是可以理解的。但这并没有为降低亨廷顿蛋白的研究画上句号。相反，它标志着一个重要章节的结束和下一个章节的开始。

该领域现在知道，HD 患者体内的亨廷顿蛋白可以被降低，这样做似乎广泛可行，并且可以实现生物标志物的显著变化。剩下的问题将有助于下一代降低亨廷顿蛋白的药物让我们更接近疾病修饰药物：应该降低哪种形式的亨廷顿蛋白，降低多少，在哪些细胞中，在疾病的哪个阶段，以及使用哪种给药方法？

这些问题不会仅靠一项研究就能回答。它们将由许多仍在进行的临床项目以及每一个选择参与的家庭的非凡慷慨来回答。

摘要

• 罗氏决定终止两个降低亨廷顿蛋白的项目令人失望，但这并不一定意味着降低亨廷顿蛋白作为一种治疗策略已经失败。
• 这些研究回答了重要的安全性问题，表明在成年人中部分降低亨廷顿蛋白似乎广泛可行，同时突出了关于剂量、时机、给药方式以及应针对哪种形式的亨廷顿蛋白的新问题。
• 亨廷顿蛋白和神经丝轻链 (NfL) 等生物标志物可能会在临床获益显现之前很久就得到改善，这意味着可能需要更长的随访时间和多种衡量标准来了解治疗是否有效。
• 罗氏试验的详细数据尚未公布，这些结果对于了解所发生的情况以及设计下一代 HD 疗法至关重要。
• 降低亨廷顿蛋白仍然是 HD 研究中最活跃的领域之一。多家公司正在寻求不同的方法，而其他新的治疗策略也在继续向临床推进。