来自 Skyhawk 的鼓舞人心消息：SKY-0515 的 1/2 期数据持续展现前景

Skyhawk Therapeutics 分享了其 SKY-0515 1/2 期研究的 15 个月结果。这是一种实验性每日一次口服药，旨在同时降低扩展型亨廷顿蛋白和 PMS1（一种与 CAG 重复序列扩增相关的蛋白）。这一更新是向正确方向迈出的一步——根据运动和思维测试，该药物似乎保持了安全性，击中了目标，并对 HD 症状产生了积极影响。让我们深入了解此次更新的细节、悬而未决的问题以及 SKY-0515 的下一步计划。

SKY-0515：一种治疗 HD 的潜在“一箭双雕”方法

当今 HD 治疗研究的两大核心领域是降低亨廷顿蛋白和体细胞不稳定性。HD 是由亨廷顿基因中长段 CAG 重复序列引起的，这会导致产生扩展型亨廷顿蛋白，据信该蛋白会在细胞内造成破坏。降低亨廷顿蛋白的策略旨在减少这种有害蛋白的数量。

与此同时，由于 DNA 修复机制出错，某些细胞中的 CAG 重复序列会随时间推移而扩增。遗传学研究表明，这一过程（称为体细胞扩增）会影响 HD 症状何时开始以及疾病如何进展。因此，DNA 修复基因是 HD 药物设计的另一个主要目标。

由 Skyhawk Therapeutics 开发的实验性药物 SKY-0515 同时针对亨廷顿蛋白和体细胞不稳定性，使其在治疗 HD 的方式上成为一种可能的“一箭双雕”药物。它改变了亨廷顿（HTT）信使的处理过程，从而最终减少亨廷顿蛋白的产生——包括常规形式和扩展形式。它还降低了 PMS-1 的水平，这是一种涉及体细胞 CAG 扩增的 DNA 修复蛋白。

这种对超长亨廷顿蛋白和 CAG 重复序列扩增的双重作用是否能转化为对 HD 患者的有意义益处，是临床试验需要回答的重大问题之一。

SKY-0515 至今的历程

自 2024 年公布 1 期研究的首批结果以来，HDBuzz 一直在关注 SKY-0515。在未患 HD 的志愿者中进行的早期测试表明，该药物可以安全地到达大脑，并以剂量依赖的方式降低亨廷顿蛋白。换句话说，SKY-0515 剂量越高，亨廷顿蛋白降低越多。

随后研究进入了 HD 患者阶段——仅有 24 名参与者。在前 3 个月，他们接受了安慰剂、低剂量（4 毫克）或高剂量（9 毫克）的药物治疗。然后，研究中的所有人均转为服用 SKY-0515（大多数使用高剂量），并可以继续服用 12 个月。在 2025 年 9 月，Skyhawk 报告称 SKY-0515 继续显示出良好的安全性和耐受性，并导致亨廷顿蛋白大幅降低。我们也开始更多地了解它的另一个“杀手锏”——对 PMS1 的影响，这加强了该药物可能作用于涉及 HD 的两个过程的观点。

更多数据在 2026 年 1 月公布，当时 Skyhawk 分享了接受 SKY-0515 治疗长达九个月的患者结果，随后在 2026 年 6 月公布了一致的 12 个月数据。最重要的是，没有出现危险的安全信号，而这正是这项小型安全性研究的主要设计目的。在最高剂量下，该公司报告扩展型亨廷顿蛋白降低了约 69%，同时 PMS1 减少了 25%。Skyhawk 还报告了综合统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）的鼓舞人心趋势，该量表结合了思维、运动和日常功能的测量。

15 个月时的 SKY-0515

该数据的最新更新于 2026 年 9 月 15 日发布。目前已有 15 人接受了总计 15 个月的 SKY-0515 治疗。好消息是，数据是积极的，并且与之前报告的情况一致。平均而言，高剂量的 SKY-0515 使扩展型亨廷顿蛋白的数量降低了 60%，而 PMS1 RNA 信使水平下降了约 25%。这意味着药物击中了其已知目标——这是本研究的主要目标之一。

另一个主要目标是确定药物的安全性和耐受性。令人高兴的是，本次更新中没有报告重大的新担忧。Skyhawk 表示，在 15 个月的治疗中，SKY-0515 在所有剂量下通常都具有良好的耐受性，没有发生与药物相关的严重不良事件。对于早期临床试验来说，这是令人放心的。

特别令人兴奋的是——在如此小规模的研究中或许出人意料——SKY-0515 在 15 个月后继续在运动和思维测试中显示出积极变化，部分结果现已达到统计学显著性。研究人员测量了日常功能（总功能能力，TFC）、运动技能（总运动评分，TMS）以及注意力和思维速度（符号数字模式测试和斯特鲁普字词阅读测试）。这些测试共同构成了一个称为 cUHDRS 的整体测量指标。在接受 SKY-0515 治疗 15 个月后，参与者在每项单独测试以及综合 cUHDRS 上的表现，均优于从现有自然史数据集中选取的具有可比性的 HD 患者组。

在 15 个月时，SKY-0515 组的 cUHDRS 评分较起始水平平均提高了 0.94 分。与此同时，外部对照组下降了 0.65 分，两组之间产生了 1.59 分的差异。这一差异具有统计学显著性。当研究人员观察日常功能、运动、处理速度和阅读速度的独立组成部分时，同样的积极效果依然成立。

观察随时间变化的模式，而不是专注于单一的时间点，也很有帮助。在每个测量时间点，SKY-0515 组与外部对照组之间的差异都倾向于药物组，且 cUHDRS 差异从 9 个月起达到统计学显著性。平均而言，接受 SKY-0515 治疗的患者的 cUHDRS 评分在整个研究过程中保持在或高于起始水平，而外部对照组的评分从 6 个月起开始下降。

需要记住的一些注意事项

这些鼓舞人心的结果确实展示了一个值得关注的模式。但在我们将其解释为 SKY-0515 正在减缓 HD 的证据之前，有一些重要的理由让我们对结论保持谨慎。首先也是最重要的一点，只有 15 名参与者为 15 个月的分析提供了 cUHDRS 数据。

新闻稿的细则解释了为什么不是最初开始研究的所有 24 人都参与了分析。最初接受 3 个月安慰剂治疗的参与者此时仅服用 SKY-0515 满 12 个月，因此他们未被纳入 15 个月的分析。一些数据也被排除在外，因为它们不符合研究预定义的标准——例如，因为部分测试缺失，或者无关的医疗问题或新药物可能影响了结果。

在样本量如此之小的情况下，结果可能会受到仅几位参与者经历的影响，我们尚无法得知同样的模式是否会在更大规模的群体中——或在安慰剂对照下——持续存在。而那个对照组是另一个注意事项。到研究的这个阶段，所有人都在接受 SKY-0515 治疗，因此没有并行的安慰剂组。相反，Skyhawk 将参与者与从大型现有 HD 数据集（包括 Enroll-HD、2CARE 和 CREST-E）中精心挑选的人员进行了比较。

虽然使用了统计方法使这些组尽可能具有可比性，但外部对照永远无法完美地重现随机安慰剂组。研究人员未测量或未考虑到的组间差异可能会导致表观上的治疗效果。

最后，我们知道热心的 HDBuzz 读者希望看到一些细节得到充实。尽管 Skyhawk 提到 SKY-0515 可以到达中枢神经系统，但新闻稿并未提供显示脑脊液中亨廷顿蛋白或 PMS1 具体降低程度的测量值。新闻稿报告称，在 9 毫克剂量下，扩展型亨廷顿蛋白降低了 60% 以上，PMS1 RNA 降低了 25% 以上，但不清楚这是在何种生物体液中，且新闻稿未指明纳入此分析的 15 名参与者中有多少人接受了高剂量与低剂量治疗。此外，也没有关于 NfL 水平的信息，这是许多 HD 临床试验中使用的脑健康生物标志物。我们期待这套数据集有更详细的展示，以便更好地了解这些生物标志物和临床发现究竟是如何产生和分析的。

同样值得记住的是，统计学显著并不自动意味着 SKY-0515 已被证明可以减缓 HD。15 个月时的 cUHDRS 差异是充满希望的，特别是因为在 9 个月和 12 个月时也看到了倾向于 SKY-0515 的差异。但这项小型的 1/2 期研究主要旨在了解安全性、药物暴露以及 SKY-0515 是否击中了其生物学目标，而不是提供临床获益的决定性证据。这个问题需要一项更大规模、经过适当随机化的安慰剂对照研究。幸运的是，那项研究已经在进行中！

从 1 期到 FALCON-HD——SKY-0515 的下一步计划

对 SKY-0515 更重大的考验是 FALCON-HD，这是 Skyhawk 正在进行的 2/3 期研究。与早期的 1 期分析不同，FALCON-HD 是一项随机、安慰剂对照试验，旨在更大规模的 HD 患者群体中测试 SKY-0515。参与者接受不同剂量的 SKY-0515 或安慰剂，使研究人员能够检查安全性、亨廷顿蛋白和 PMS1 的降低情况，以及治疗是否能随时间推移对 HD 的体征和症状产生可测量的影响。

Skyhawk 似乎还扩大了全球范围内的 FALCON-HD 研究。早前的公告称该研究将招募 400 名参与者，但最新的发布现在给出的目标是 600 名。

SKY-0515 也已开始进入监管程序。在 2026 年 3 月，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）认定该药物符合其临时批准途径的资格，Skyhawk 已提交了该临时批准的申请。获得加速监管途径的资格并不等同于获得批准，SKY-0515 目前仍是一种实验性药物。

1/2 期结果让我们对 SKY-0515 充满希望：该药物似乎正在发挥其设计作用，其安全性概况至今仍令人放心，且临床测量指标正朝着令人鼓舞的方向发展。但 FALCON-HD 才是我们将开始了解这些信号是否能转化为对 HD 患者真正获益的地方。我们希望在这项小型研究中看到的充满希望的模式，在数百名参与者的安慰剂对照测试中依然成立。一如既往，HDBuzz 将关注不断涌现的数据。

摘要：

• SKY-0515 是一种每日一次的口服药，采用“一箭双雕”的方法治疗 HD，同时降低亨廷顿蛋白和 PMS1（一种与体细胞 CAG 扩增相关的 DNA 修复蛋白）。
• 在 15 个月时，SKY-0515 继续发挥其设计作用：高剂量使扩展型亨廷顿蛋白降低了约 60%，PMS1 RNA 降低了约 25%，且未报告重大的新安全担忧。
• HD 症状测量指标出现了令人鼓舞的信号。SKY-0515 组的 cUHDRS 评分提高了 0.94 分，而外部对照组下降了 0.65 分，差异为 1.59 分。
• 我们尚不知道 SKY-0515 是否能减缓 HD。只有 15 人参与了 15 个月的分析，且他们是与现有 HD 数据集中的人员进行比较，而不是与同期的安慰剂组进行比较。
• FALCON-HD 是一项更大规模、随机、安慰剂对照的 2/3 期研究，它应该能告诉我们这项早期研究中令人鼓舞的信号是否成立。