2026 年 7 月：亨廷顿舞蹈症研究月报

7 月，亨廷顿舞蹈症（HD）研究领域，重大新闻频出，研究成果相继见刊。历时十载、牵动逾1500个家庭的托米森（ tominersen） 临床试验，终于迎来终章；与此同时，实验室与临床一线的研究者们仍在持续构建指引未来方向的工具与知识体系。这两大进展，均已收录于本月研究回顾之中。

本月的统一主题

一个章节的结束，而非全书的终结

罗氏公司宣布终止两项亨廷顿舞蹈症（HD）相关研究项目，这一消息着实令人失望，同时也留下了一些悬而未决的问题：在最为关键的脑区，亨廷顿蛋白的降低程度是否达标？16个月的研究周期是否足够？长期服用药物的参与者情况如何？采用其他降低方法是否会取得更好的效果？期待在完整数据集公布后，我们能找到这些问题的答案，并获得更多信息。

更精准的工具助力洞察实际状况

本月有两篇文章着重指出了罗氏公司研究结果所暴露的问题：我们仍无法直接观测到活体大脑中的毒性亨廷顿蛋白。一种新型的PET示踪剂和一套全新的分子“抓钩”技术，均为此领域的研究带来了新的突破。当临床试验的核心还聚焦于药物是否在靶部位发挥了足够疗效时，能够直观呈现目标物质的能力为研究带来了更高水平的清晰度。

单一视角难窥事物全貌

本月，两项分别针对饮食问题和症状认知的研究，虽研究角度不同，却得出了相似的结论：亨廷顿病患者自身的描述、护理人员的观察记录以及临床医生的检测数据，三者之间存在差异。要准确捕捉症状，必须综合考虑这三方面的信息。

临床试验与治疗

试验结果不尽如人意，罗氏公司终止两项亨廷顿病药物研发项目

罗氏公司宣布停止对托米森（tominersen）和RG6496的进一步研发。在GENERATION HD2试验的第二阶段，托米森（tominersen）实现了其在生物学方面的设计目标，有效降低了脑脊液中的扩展亨廷顿蛋白水平。同时，该药物似乎还改善了疾病相关的生物标志物，降低了脑脊液和血液中的NfL水平。然而，在为期16个月的观察期内，参与者在cUHDRS或TFC评估中并未显示出疾病进展的减缓。值得庆幸的是，试验过程中未发现新的安全问题。然而，罗氏公司还是决定彻底终止托米森（tominersen）项目，不再进行开放标签试验或继续同情用药项目。任何参与该试验并对此有疑问的人士，请联系其所在的研究机构。

此外，由于其他不相关的原因，罗氏公司还停止了RG6496的首个人体研究项目POINT-HD，原因是长期动物实验表明，该药物可能不适合在人体内重复给药。

罗氏公司的基因疗法项目 RG6662 仍在稳步推进，公司已承诺将在未来的医学会议上分享完整数据。

正式发表：一项试图控制过度突触修剪的临床试验

在公布初步研究结果四年后，Annexon公司正式发表了其在28名亨廷顿舞蹈症（HD）患者中开展的ANX005（tanruprubart）1b期研究结果。该药物可阻断C1q ，这是一种标记系统的“启动开关”，而该系统负责指示特化免疫细胞修剪该哪些突触。在亨廷顿舞蹈症中，这一过程似乎失控，导致有用的脑细胞连接被错误地修剪掉。该药物总体安全，并且达到了预期目标 —— 降低了C1q和相关补体蛋白的水平。然而，神经丝轻链（NfL）相关的结果波动过大，难以解读。

一项事后分析显示，基线补体活性较高的受试者病情更为稳定，但这两个小组分别仅有12人和11人，且该研究旨在评估安全性而非疗效，因此这只是一个值得进一步研究的信号，而非最终结论。尽管尚未开展更大规模的亨廷顿病试验，但Annexon公司表示亨廷顿舞蹈症仍在其研究关注范围之内。

观察亨廷顿蛋白

我们终于要得到梦寐以求的 PET 了吗？

PET在这里指的不是宠物，而是一种 PET 示踪剂，它可以像淀粉样蛋白示踪剂改变阿尔茨海默病研究那样，使活体大脑中的亨廷顿蛋白团块可视化。CHDI 基金会此前研发的候选药物 CHDI-180R，去年因在人体实验中的特异性和可重复性方面表现不佳而令人失望。新的研究则评估了 另一种结构不同的示踪剂 CHDI-385。在小鼠实验中，它能特异性地抓取毒性亨廷顿蛋白，甚至在聚集水平较低的年轻动物中也能被检测到，而且至关重要的是，重复扫描呈现的图像几乎一致。第二项研究表明，该示踪剂可在辐射剂量保持在美欧标准限值之内的情况下，一年内多次给药。然而，在人体中验证这种新型 PET 示踪剂才是真正的考验，研究人员对此保持谨慎态度。

捕捉巨型蛋白：五种抓取亨廷顿蛋白的新方法

亨廷顿蛋白体积巨大、难以折叠和研究。一个来自加拿大和日本的团队筛选了大约一万亿个微小的环状蛋白片段，发现了五个能在五个不同位点与亨廷顿蛋白结合的片段。通过冷冻电镜技术，他们获得了每个片段结合位置的原子级图像。当研究人员在人类细胞中将这些蛋白片段用作分子诱饵时，他们一次又一次地钓出了同一个结合伙伴：HAP40。尽管有研究报告称有 3,000 多种蛋白质与亨廷顿蛋白相互作用，但这项研究可能表明，细胞中亨廷顿蛋白日常的真实形态是“亨廷顿蛋白-HAP40”复合物。这些环状蛋白不是药物，但与目前实验室中作为结合亨廷顿蛋白“金标准”的抗体相比，它们体积更小、成本更低。而且它们也足够小，有望在活细胞内发挥作用，同时它们可作为未来开发追踪或降解亨廷顿蛋白的分子的蓝图。

理解生物学机制

加入首发阵容：MutLβ 在 DNA 重复序列扩增中的作用

体细胞扩增是指 C-A-G 遗传字母在生命周期中不断延长的过程，特别是在大脑细胞中尤为显著，这一过程是由 DNA 修复蛋白在错误位置执行错误工作所驱动的。研究人员借用足球（非美国地区称为橄榄球）进行类比，将 MutSβ 设定为发现问题的“后卫”，将 MutLγ 设定为执行切割的“前锋”。这项研究将 MutLβ 从配角提升为“中场核心”，因为它似乎能将其他复合物物理连接在一起，从而增强 MutLγ 的切割活性，并在试管实验中使扩增增加四到五倍。值得注意的是，通常具有防止扩增作用的蛋白质 FAN1 未被纳入研究，因此它如何在这一机制中发挥作用仍是一个待解之谜。

与 HD 共处

不只是食物：亨廷顿舞蹈症患者饮食中的隐形挑战

赫尔大学的研究人员对19人进行了访谈，其中包括10名专业人士和9名亨廷顿舞蹈症患者，部分患者有伴侣或护理人员陪同。在探讨亨廷顿舞蹈症患者在饮食和维持体重方面所面临的挑战时，研究人员归纳出了六个主题。尽管高热量饮食和营养补充剂是常规建议，但在实际执行中往往让人感到力不从心或难以下咽。获取专业支持的机会如同“地理彩票”般难以捉摸。认知和心理健康问题可能让购物、制定饮食计划甚至开始用餐都变得困难重重。舞蹈症会大量消耗能量，使进食过程变得艰难；而吞咽困难则可能让人心生恐惧。用餐时间具有社交属性，因此饮食问题还可能引发尴尬和孤独感。有些人甚至根本不认为体重下降是个问题。研究人员主张采取综合性的应对策略，认为这关乎患者的尊严、独立性和以家庭为导向的解决方案，而不仅仅是关注热量的摄入。

墙上的魔镜：亨廷顿病患者自我认知的变化

圣地亚哥的一个团队要求 60 名 HD 患者及其研究伙伴分别对相同的症状进行评分，然后比较答案。症状意识降低（又称病感失认症）在疾病的每个阶段均会出现，包括早期阶段：在根据亨廷顿病影响量表（HD-ISS）界定的 0/1 期出现症状意识降低的比例为 18%，2期为 28%，3 期为 32%。这一发现在实践中具有重要意义，因为许多临床试验都依赖于患者自述的症状。这个发现对家庭而言也很重要，因为它表明病感失认症并非源于患者的否认或固执，而是大脑中负责察觉自身变化的系统发生了改变。

摘要

• 罗氏公司在GENERATION HD2试验显示生物标志物有所变化但疾病进展未得到减缓后，停止了托米森（tominersen）的研发工作；同时，基于动物实验数据，罗氏公司因其他不相关的原因停止了RG6496的研发。
• 罗氏终止了两个研发项目，但这并不意味着降低亨廷顿蛋白水平的方法不可行，不过这确实引发了对降低程度、开始时间、实施地点以及持续时间等方面的诸多疑问。
• Annexon公司公布了ANX005的1b期临床试验结果，显示该药物安全有效、靶向明确，其事后分析表明该药物对补体系统更活跃的人群有微小益处。
• CHDI-385作为一种新型PET示踪剂，用于检测亨廷顿蛋白团块，在小鼠实验中表现优异，具有良好的可重复性和安全的辐射特性；下一步将进行人体试验。
• 五个新的环状蛋白片段可以在五个不同位点抓住亨廷顿蛋白，同时表明亨廷顿蛋白几乎总是与 HAP40 结合
• MutLβ 是体细胞扩增的核心参与者，连接其他 DNA 修复复合物并促进重复序列增长
• HD 中的饮食问题同时涉及身体、认知、情感和社交层面，需要采取综合性的应对措施才能有效改善。
• 亨廷顿病患者对自身症状的认知能力下降在疾病早期就已出现，这对临床试验如何评估疾病进展具有实际指导意义。