2026 年 7 月：亨廷顿舞蹈症研究月报

7 月是亨廷顿舞蹈症（HD）研究领域沉重消息与持续进展并存的一个月。历时十年、背后有 1,500 多个家庭支持的 tominersen 故事画上了句号。与此同时，在实验室和诊所中，研究人员继续构建着将塑造未来的工具和知识。这两方面的进展都包含在本月的简报中。

本月的统一主题

一个章节的结束，而非全书的终结

罗氏宣布终止其两个 HD 项目确实令人失望，并留下了一些悬而未决的问题。在最重要的脑区中，亨廷顿蛋白是否降低得足够多？16 个月的时间够长吗？用药时间更长的受试者情况如何？不同的降低方法会效果更好吗？希望在完整数据集共享后，我们能找到这些问题以及更多问题的答案。

更精准地观察实际情况的工具

本月的两篇文章强调了罗氏结果所引发的问题：我们仍然无法直接观察活体大脑中的毒性亨廷顿蛋白。一种新的 PET 显像剂和一套新的分子“抓钩”都推动了这一领域的进展。当临床试验的核心问题是药物是否在正确的部位发挥了足够的作用时，可视化目标的能力将带来全新的清晰度。

单一视角永远不是全貌

本月关于饮食问题和症状意识的两项研究从不同方向得出了相同的结论：HD 患者的自述、护理者的观察以及临床医生的测量结果可能各不相同，您需要综合这三者才能准确捕捉症状。

临床试验与治疗

罗氏在结果令人失望后终止了两个亨廷顿舞蹈症药物项目

罗氏宣布停止 tominersen 和 RG6496 的研发。在 2 期 GENERATION HD2 试验中，tominersen 在生物学上实现了其设计目标，即降低了脑脊液中测得的扩增型亨廷顿蛋白。它似乎还改善了疾病生物标志物，降低了脑脊液和血液中的 NfL。然而，在 16 个月时，受试者在 cUHDRS 或 TFC 评分上并未显示出疾病进展的减缓。重要的是，没有出现新的安全性问题。然而，这是 tominersen 项目的彻底终止，罗氏不会提供开放标签或同情用药的延续。任何参与此试验并有疑问的人员应联系其研究中心。

另外，出于不相关的理由，罗氏停止了 RG6496 的首次人体研究 POINT-HD，因为长期动物研究表明该药物不适合在人体中重复给药。

罗氏的基因疗法项目 RG6662 保持不变，继续进行，公司已承诺在未来的医学会议上分享完整数据。

正式发表：一项试图控制过度突触修剪的临床试验

在宣布初步结果四年后，Annexon 正式发表了其在 28 名 HD 患者中进行的 ANX005 (tanruprubart) 1b 期研究。该药物阻断 C1q，这是标记系统的“启动开关”，该系统会告知专门的免疫细胞修剪哪些突触。在 HD 中，这一过程似乎失控，导致有用的脑细胞连接被错误修剪。该药物总体安全，并达到了目标，降低了 C1q 和相关的补体蛋白。然而，NfL 的结果波动太大，无法解释。

一项事后分析暗示，基线补体活性较高的受试者情况更稳定，但由于这些小组分别只有 12 人和 11 人，且研究旨在测试安全性而非疗效，这只是一个值得跟进的信号，而非结论。目前尚未开展更大规模的 HD 试验，尽管 Annexon 表示 HD 仍在他们的关注范围内。

观察亨廷顿蛋白

我们终于要得到梦寐以求的 PET 了吗？

这里指的不是宠物，而是一种 PET 显像剂，它可以像淀粉样蛋白显像剂改变阿尔茨海默病研究那样，使活体大脑中的亨廷顿蛋白团块可视化。CHDI 之前的候选物 CHDI-180R 去年在人体的特异性和重复性方面表现令人失望。新工作评估了 CHDI-385，这是一种结构不同的显像剂。在小鼠中，它能特异性地抓住毒性亨廷顿蛋白，甚至在聚集水平较低的幼年动物中也能显现，而且至关重要的是，重复扫描给出了几乎相同的图像。第二项研究表明，它可以在保持在美欧辐射限制范围内的同时，每年多次给药。但在人体中测量这种新型 PET 将是真正的考验，研究人员正保持着适当的谨慎。

捕捉巨型蛋白：抓取亨廷顿蛋白的五种新方法

亨廷顿蛋白巨大、难以折叠且难以研究。一个来自加拿大和日本的团队筛选了大约一万亿个微小的环状蛋白片段，并发现了五个可以锁定在亨廷顿蛋白五个不同位点的片段。冷冻电镜给出了每个片段结合位置的原子级图像。当研究人员在人类细胞中将这些蛋白片段用作分子诱饵时，他们一次又一次地钓出了同一个伙伴：HAP40。据报道有 3,000 多种蛋白质与亨廷顿蛋白接触，但这可能表明细胞中亨廷顿蛋白真实、日常的形式是“亨廷顿蛋白亨廷顿蛋白 这个蛋白是由亨廷顿基因产生的-HAP40”对。这些环状蛋白不是药物，但它们比目前实验室中作为结合亨廷顿蛋白“金标准”的抗体更小、更便宜。它们也足够小，未来某天可能在活细胞内发挥作用，并可作为未来追踪或降解亨廷顿蛋白的分子的蓝图。

理解生物学机制

加入首发阵容：MutLβ 在 DNA 重复序列扩增中的作用

体细胞扩增是指 C-A-G 遗传字母在生命周期中不断延长的过程，特别是在大脑细胞中，这是由 DNA 修复蛋白在错误的地点执行错误的工作所驱动的。使用足球类比，研究人员将 MutSβ 设定为发现问题的“后卫”，将 MutLγ 设定为执行切割的“前锋”。这项研究将 MutLβ 从配角提升为“中场核心”，因为它似乎在物理上将其他复合物连接在一起，增强了 MutLγ 的切割活性，并在试管系统中使扩增增加了四到五倍。值得注意的是，通常防止扩增的蛋白质 FAN1 未被包括在内，因此它如何融入这个阵容仍是一个悬而未决的问题。

与 HD 共处

不只是食物：亨廷顿舞蹈症饮食中的隐形挑战

赫尔大学的研究人员采访了 19 个人（10 名专业人士和 9 名 HD 患者，部分包含伴侣或护理者），发现了 HD 患者在饮食和维持体重方面的六个主题。高热量饮食和补充剂这些标准建议在实践中往往令人疲惫或难以入口。获得专家支持的机会就像“地理彩票”。认知和心理健康困难会使购物、计划甚至开始用餐变得困难。舞蹈症消耗能量并使进食在体力上变得困难；吞咽问题可能令人恐惧。用餐是社交活动，因此饮食问题可能带来尴尬和孤立。有些人甚至根本不认为体重减轻是个问题。作者推动采取整体方法，建议这关乎尊严、独立和以家庭为导向的解决方案，而不仅仅是热量。

墙上的魔镜：当亨廷顿舞蹈症的自我意识发生转变时

圣地亚哥的一个团队要求 60 名 HD 患者及其研究伙伴分别对相同的症状进行评分，然后比较答案。症状意识降低（称为病觉缺失症）在每个阶段都有出现，包括最早阶段：HD-ISS 0/1 期为 18%，2 期为 28%，3 期为 32%。这在实践中很重要，因为许多临床试验依赖于自述调查。这对家庭也很重要，因为它表明病觉缺失症不是否认或固执，而是帮助我们察觉自身变化的大脑系统发生了转变。

摘要

• 在 GENERATION HD2 显示生物标志物变化但未减缓疾病进展后，罗氏停止了 tominersen，并根据动物数据出于不相关原因停止了 RG6496
• 罗氏终止两个项目并不排除降低亨廷顿蛋白作为一种方法，但它们对降低多少、多早、在何处以及持续多久提出了尖锐的问题
• Annexon 发表了 ANX005 的 1b 期结果，表明其安全、对标明确，且事后分析暗示对补体系统更活跃的人群有微小益处
• CHDI-385 是一种用于亨廷顿蛋白团块的新型 PET 显像剂，在小鼠中表现良好，具有良好的重复性和安全的辐射特征；下一步是人体测试
• 五个新的环状蛋白片段可以在五个不同位点抓住亨廷顿蛋白，并表明亨廷顿蛋白几乎总是与 HAP40 结合
• MutLβ 是体细胞扩增的核心参与者，连接其他 DNA 修复复合物并促进重复序列增长
• HD 中的饮食问题同时涉及身体、认知、情感和社交层面，将受益于整体性的应对方案
• 对自身症状意识的降低在 HD 早期就会出现，这对临床试验如何衡量进展具有实际意义