付诸印刷：一项旨在遏制过度突触修剪的临床试验

HDBuzz 对亨廷顿病 (HD) 研究和治疗工作的报道越来越多地强调了遗传学治疗方法，例如降低亨廷顿蛋白（针对毒性蛋白）和体细胞不稳定性（针对致病基因中 CAG 重复次数的扩增）。但与此同时，还有其他努力旨在针对 HD 的“下游”生物学——即由于携带 HD 基因而随着时间的推移在大脑和身体中发生的变化。

特别是，HD 会影响大脑细胞内免疫系统的运作效率。最近发表的一项研究介绍了一项由 Annexon Biosciences 领导的临床试验结果，该试验测试了一种免疫靶向药物（ANX005，也称为 tanruprubart），用于治疗一小群患有 HD 的成年人，旨在纠正这种免疫系统失衡。

早在 2022 年 6 月试验完成后，Annexon 就与社区分享了这些结果，我们也在 2023 年的一篇 Buzz 文章中提到了他们的方法。尽管研究结果积极，但 tanruprubart 作为 HD 潜在疗法的势头并不强劲。尽管如此，同行评审的发表是一个重要的里程碑，涉及大量的努力，并表明 HD 仍在公司的关注范围内。让我们来谈谈研究发现，以及为什么后续步骤有时需要很长时间。

抑制突触剪切的科学

Annexon 在开发新药方面的努力集中在免疫系统的一个分支上，该分支在 HD 中变得过度活跃。被称为小胶质细胞的专门免疫支持细胞约占人类大脑的 10%。它们的工作是调查损伤和感染、清理碎片并协调大脑对损伤的反应。

小胶质细胞的维护工作之一涉及“修剪”神经元之间的连接。这些接触点被称为突触，它们不断变化以适应生长、经验和学习，因此必须移除不必要或损坏的连接。在生命早期，当大脑快速变化时，这是一个特别活跃的过程。随着年龄的增长，这种突触修剪的速度会减慢。但在 HD 患者中，小胶质细胞会变得过度活跃，可能会消除有用的细胞间接触点并干扰通信。

小胶质细胞通过一种被称为“补体”的“标记”过程被引导至突触，这是免疫系统的关键部分。这种标记的“开启”开关是一种名为 C1q 的蛋白质。Annexon 的药物 ANX005（现名为 tanruprubart）会干扰 C1q。其目标是防止突触被过度标记，以期遏制过度的突触修剪。最终，这个想法是这可以帮助保护神经元之间的连接，并促进大脑中更健康的通信网络。

开放标签设计

这是一项小型研究，仅涉及 28 名 HD 患者，所有人都接受了 tanruprubart 治疗。当临床试验中的每个人都接受药物治疗，而没有人接受安慰剂治疗时，这被称为“开放标签”研究。参与条件取决于年龄（18 岁以上）、CAG 重复次数以及作为统一亨廷顿病评定量表 (UHDRS) 一部分的专门“独立性评分”。一些参与者处于症状前期，一些则有早期 HD 症状。

在研究开始时，每个人都前往诊所接受第一次 tanruprubart 血液输注，5 或 6 天后进行第二次输注，之后每 2 周输注一次，持续长达 6 个月。之后，输注停止，但参与者在接下来的 3 个月内定期进行随访，以继续研究药物的安全性和效果。在某些随访中，他们提供了血液或脑脊液样本，或进行了运动和思维测试。

由于这是 tanruprubart 首次在 HD 患者中进行测试，该研究的主要目标（首要目标）是研究安全性和耐受性。每项临床研究都必须报告每个参与者经历的副作用或严重医疗事件，以及是否有人因此选择停止试验。

除了安全性之外，该研究还记录了在全身发现的 tanruprubart 含量及其停留时间，并观察了药物是否按计划发挥作用。为此，研究人员测量了不同蛋白质的水平，例如 C1q（tanruprubart 阻断的免疫标记“开启”开关）以及标记机制的其他部分。该研究还测量了 NfL 的水平，这可能是神经元受损的迹象。

所有这些测量和观察结果都在这篇新发表的论文中得到了详细阐述，所以让我们深入了解研究人员的发现。

副作用与成功的“临门一脚”

关键发现是 tanruprubart 在 HD 患者中似乎是安全的，且副作用通常是可控的。所有参与者在第一次输注药物后都出现了不舒服或发痒的皮疹。他们获得了预防或缓解皮疹的药物以用于后续注射，但随着时间的推移，对这些药物的需求减少了。

当药物影响免疫系统时，可能会存在触发类自身免疫症状的风险。在这项研究中，这些影响出现在少数人在接受药物之前就已经表现出免疫系统非常活跃迹象的人身上。三个人因此退出了研究，但在停药后他们的症状消失了，这是个好消息。

另一个重要的发现是，tanruprubart 确实发挥了其设计作用，降低了 C1q 和其他参与标记和修剪突触的蛋白质水平。理论上，这意味着小胶质细胞应该减少了修剪神经元之间连接的精力！

一些数据则不那么明确。一种名为 NfL 的整体大脑健康生物标志物的水平波动较大，因此这部分很难解释。通常，我们希望如果大脑健康状况改善，NfL 水平会下降，但没有明显的趋势表明这种情况已经发生。

某些系统更易被修剪

当 Annexon 聪明的数学专家分析数据时，他们进行了所谓的“事后分析”。他们根据研究开始时参与者免疫系统的活跃程度将他们分为两组。他们测量了补体系统蛋白的水平，发现有些人已经具有较高的免疫激活，而另一些人则较低。换句话说，有些人在开始研究时就比其他人拥有更过度活跃的修剪系统。

这些在开始时补体活性水平较高的参与者似乎从 tanruprubart 中获得了一些可能的临床益处。在为期 9 个月的研究中，与追踪 HD 患者随时间变化的研究所预测的结果相比，他们在运动和思维测试以及日常能力方面的表现保持稳定。这是通过名为 cUHDRS 的综合评分和名为总功能能力 (TFC) 的日常功能测量指标来衡量的。

非常重要的一点是，这些结果仅基于“高补体”组的 12 人和“低补体”组的 11 人，样本量非常小。这项研究的设计初衷也不是为了衡量药物是否产生任何益处；它侧重于安全性。正如我们将针对每一次小规模数据发布所重申的那样，充满希望的早期结果值得谨慎乐观，并证明开展更大规模的研究是合理的。

那么……进展缓慢的原因是什么？

正如我们在开头所说，这篇论文是 2022 年新闻的后续。宣布初步数据是一回事：即药物安全、在体内按设计发挥作用并显示出潜在益处。而深入研究细节并在同行评审期刊上发表这些发现则是另一回事——这是一项协调一致的工作，有时可能跨越数年。

事实上，有一个完整的行业（称为医学传播）专注于临床试验的发表过程，确保科学发现，特别是涉及人类参与者的发现，得到准确、彻底和周到的报告。在 2026 年这可能感觉有些平淡，但当一项研究成果最终发表时，我们认为这值得关注。

即使数据充满希望，公司也可能出于很多原因选择不将精力集中在特定方向（如 HD）。资金和战略重点发挥着重要作用——将一种药物从发现到批准的过程极其昂贵，有时需要大公司的支持才能运行更大规模的试验。

补体系统的过度激活是其他疾病的一个特征，Annexon 优先在吉兰-巴雷综合征等疾病患者中测试 tanruprubart，并在这些领域也显示出令人鼓舞的结果，因此 HD 可能只是被暂时搁置了。

彩蛋与要点

总之，这篇论文的主要发现——tanruprubart 看起来是安全的、按设计发挥作用，并在小部分 HD 患者中显示出前景——可能看起来像是旧闻，但承认这些发现的发表是很重要的。

如果你对 HD 新闻有敏锐的洞察力（如果你发现了这一点，我们真的深感佩服），你可能会注意到一些奇怪的地方。在 Annexon 的公开宣传资料和临床试验数据库中，这项研究被标记为 2 期或 2a 期，而最近的论文则称其为 1b 期。这并不是不同的试验——只是因为阶段定义并不完全标准化，根据报告、注册和出版物的惯例，可能会有一些模糊。接下来的阶段尚不清楚。

最后，在最近与公司代表的通信中，HDBuzz 了解到 Annexon 仍致力于 HD 领域，因此我们希望在不久的将来听到更多关于 tanruprubart 的计划。

摘要

• 最近发表的一项研究测试了 tanruprubart (ANX005)，这是一种针对 HD 免疫系统的药物。
• 该药物阻断 C1q，这是免疫系统中被称为“补体”的一部分中的一种蛋白质，它有助于标记突触以便由支持细胞清除。
• 在 HD 中，该系统可能会变得过度活跃，导致神经元之间的连接被过度“修剪”，并干扰大脑通信。
• 该试验包括 28 名 HD 患者，并采用了开放标签设计（每个人都接受了药物治疗）。主要目标是测试安全性并了解其是否达到了靶点。
• Tanruprubart 总体上是安全的，尽管所有参与者在第一次输注后都出现了皮疹，少数人出现了类自身免疫副作用，但随后都消失了。
• 该药物成功降低了 C1q 和相关补体蛋白的水平，表明它达到了预期靶点。
• 在修剪系统过度活跃的参与者亚组中，有临床稳定的迹象，但人数非常少。
• 尽管早期发现充满希望，但尚未开展更大规模的 HD 试验。
• Annexon 已将重点放在其他疾病（如吉兰-巴雷综合征）上，该药物在这些疾病中也显示出令人鼓舞的结果。
• 该公司表示仍致力于 HD 领域，但未来的计划尚不明确。