2026 年 5 月：亨廷顿舞蹈症研究月报

5 月是临床势头强劲且分子研究深入的一个月。来自 votoplam 试验的长期数据继续增强了人们对该项目的信心，AMT-130 的故事经历了有意义的国际化转折，三篇基础科学文章为我们思考大脑如何处理（以及错误处理）毒性亨廷顿蛋白 (HTT) 提供了新思路。让我们来看看本月学到了什么！

统一月主题

亨廷顿蛋白：不仅是目标，更是一个完整的生态系统

本月有三篇文章从不同角度研究了 HTT。votoplam 临床数据显示，降低其水平可能会减缓疾病进展。泛素研究表明，当大脑天然的清理系统无法标记 HTT 以供处理时，疾病会急剧恶化。而 siRNA 研究表明，针对更短、更具毒性的 HTT1a 片段的效果优于针对全长 HTT。这些研究共同表明，HTT 的形式至关重要，且大脑清除它的速度也同样重要。

监管格局正在积极重塑

5 月带来了两个指向不同方向的监管故事。在与 FDA 进行了复杂的互动后，AMT-130 正在通过英国 MHRA 寻求新路径，而 pridopidine 的欧洲申请已于六个月前撤回，目前悄然结束了那一章节。提供关于这两者的准确、完整信息正是 HDBuzz 存在的意义。

HD 影响的不止一个人

连续第二个月，一项护理研究提醒我们，HD 的影响范围超出了携带该基因的人。一项荷兰的研究询问了家庭和专业护理人员“优质护理”究竟是什么样的，并发现答案比任何清单所能涵盖的都要复杂。

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修正食谱：减少亨廷顿蛋白的一个片段

一项新研究探讨了针对全长 HTT 还是更短、更具毒性的 HTT1a 片段能更有效地减轻 HD 小鼠的疾病迹象。他们发现 HTT1a 是更重要的目标。研究人员使用 siRNA（一种防止特定蛋白产生的分子橡皮擦），将其中一种疗法注射到 HD 小鼠体内。两者都降低了海马体中的蛋白质，但只有 HTT1a 治疗显著减少了毒性蛋白聚集，并纠正了与疾病相关的基因活性变化。

至关重要的是，时机非常关键。早期治疗或接受两次治疗的小鼠表现明显好于晚期治疗的小鼠。这进一步证明，旨在针对（或至少包含）HTT1a 的 HTT 降低疗法可能比不包含该片段的疗法效果更好。

给垃圾贴上标签：有毒亨廷顿蛋白的周转

您的细胞有一支清理团队，他们会用一种名为泛素的分子贴纸标记受损蛋白，将其标记为待处理。一项新研究调查了当毒性 HTT 不再能被标记时会发生什么。答案是情况会变得相当糟糕。

无法进行泛素标记毒性 HTT 的小鼠会出现更大的蛋白聚集块、更严重的大脑炎症以及更快的运动症状进展。令人鼓舞的另一面是，如果增强泛素系统能加速 HTT 的清除，这可能成为一种治疗途径。

一种名为地索奈德（desonide）的已获批药物已显示出促进这种标记的能力，该研究指出，测试为毒性 HTT 添加更多“垃圾标签”是否能减缓疾病具有可行性。

大脑中的入侵者：猪模型揭示了亨廷顿病中的免疫细胞

小鼠模型无法捕捉人类大脑中发生的一切。一项新研究转向了基因工程 HD 猪模型，并发现了小鼠无法告诉我们的关于 HD 的信息。研究人员发现，细胞毒性 T 细胞（免疫系统的训练杀手）正在入侵大脑并聚集在神经元附近。

通常情况下，血脑屏障会将这些细胞阻挡在外。但在 HD 猪中，小胶质细胞（大脑常驻免疫细胞）会释放一种名为 CCL8 的信号，这种信号就像一份邀请函，让 T 细胞进入。

当小鼠脑细胞被工程化以产生 CCL8 时，T 细胞进入并加剧了神经元丢失。阻断 CCL8 则逆转了这种影响。这是一个令人兴奋的潜在治疗路径，尽管还需要更多工作来确定这是否在人体中同样运作。

临床试验更新

两年进展：Votoplam PIVOT-HD 研究的新长期扩展数据

来自 PTC Therapeutics 的新数据首次提供了 PIVOT-HD 长期扩展研究参与者的两年期观察结果。PIVOT-HD 是 votoplam 的 2 期试验，这是一种每日一次的口服药，通过重新路由其 RNA 信息进行处理来降低 HTT。

与来自 ENROLL-HD 的匹配自然史队列相比，接受 10 mg 剂量的 HD-ISS 2 期参与者在 cUHDRS 上的疾病进展放缓了 52%；5 mg 剂量显示放缓了 28%。这种剂量依赖模式正是人们希望看到的。NfL（神经细胞损伤的标志物）在两个剂量组的 24 个月时也均保持在基线以下。这很有意义，因为随着 HD 的进展，NfL 通常会随时间升高。

对于 3 期参与者，情况仍不完整：PTC 仅描述了“潜在信号”，且分量表细分数据尚未报告。一些数据仍待公布，例如 24 个月的 HTT 蛋白水平、完整的 3 期数据以及大脑 MRI 结果，预计将在今年晚些时候的科学会议上公布。

诺华（Novartis）的 3 期 INVEST-HD 试验目前正在招募 TFC = 13 且有早期运动体征的患者。

第二条路径：uniQure 计划在英国提交 AMT-130 的监管申请

2026 年 4 月 30 日，uniQure 宣布与英国 MHRA 成功举行了预提交会议，并计划在 2026 年第三季度提交正式的上市许可申请，该申请基于显示高剂量下疾病进展放缓约 75% 的三年期 1/2 期数据。

这很重要，因为 MHRA 独立于 FDA 运作，而 FDA 在今年早些时候要求在 AMT-130 推进监管路径之前进行一项新的随机、伪手术对照试验。不同的机构可以根据相同的数据得出不同的结论，事实也确实如此。

同样值得注意的是，曾对 AMT-130 施加最大阻力的 CBER 主任 Vinay Prasad 博士已于 4 月 30 日离开 FDA，他在该机构的职位目前空缺。

AMT-130 的四年数据以及关于 3 期设计的 FDA B 类会议均预计在 2026 年第三季度进行。我们将密切关注。

Pridopidine 的欧洲申请：悄然撤回

本月我们报道了 Prilenia 已于 2025 年 11 月 7 日撤回其 pridopidine (Nurzigma) 的欧洲上市许可申请。

2025 年 7 月，EMA 的专家委员会建议拒绝批准，理由是主要的 PROOF-HD 试验及其亚组分析均未证明有效性，且 pridopidine 不符合有条件批准路径。Prilenia 请求重新审查，但在结论得出前撤回了申请。

正在进行的试验或同情使用计划中的人员不受影响。HD 社区有权知道监管流程何时结束（无论结果如何），这就是我们现在报道它的原因。

与 HD 共处

伟大的护理难题：亨廷顿舞蹈症中的“优质”护理是什么样的

一项来自荷兰的新研究汇集了来自三家专业 HD 护理机构的 22 名家庭成员和专业护理人员，询问：优质护理究竟是什么样的？两组在基本要素上达成了一致，例如：专业且持续的人员配备；结构化和可预测性；对营养和吞咽的关注；以及将住户视为个体的心理护理。

家属还强调了进入住院护理的过渡期往往缺乏支持。该研究揭示了一个真实的差距，即 HD 领域的优质护理仍没有一致、公认的定义，且“专家中心”的标签并不总是能反映日常现实。未来的研究需要直接听取 HD 患者本人的意见。

来自 HDBuzz

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摘要

• 一项 siRNA 研究发现，针对 HTT1a 比针对全长 HTT 能更有效地减少毒性蛋白聚集并纠正基因活性变化，且早期治疗效果更好
• 当 HD 小鼠无法对毒性 HTT 进行泛素标记以供处理时，疾病进展更快，这表明增强大脑的天然清理系统可能具有治疗作用
• 猪模型揭示了细胞毒性 T 细胞通过来自小胶质细胞的 CCL8 信号入侵 HD 大脑，阻断 CCL8 可减少 T 细胞进入并改善神经元丢失，这代表了一条可能的新治疗路径，尽管尚处于早期阶段
• 新的 24 个月 votoplam 数据显示，接受 10 mg 剂量的 HD-ISS 2 期参与者的疾病进展放缓了 52%，且 NfL 保持在基线以下；INVEST-HD 目前正在招募中
• uniQure 计划在 2026 年第三季度申请英国 MHRA 对 AMT-130 的批准；美国监管讨论和四年数据均预计在 2026 年第三季度公布
• 在 EMA 建议拒绝批准后，pridopidine 的欧洲申请于 2025 年 11 月撤回
• 一项荷兰研究发现，优质的 HD 护理取决于专业的人员配备、结构化环境、情感共鸣和家一般的环境，但目前仍缺乏一致的 HD 优质护理标准