大脑中的入侵者：猪模型揭示了亨廷顿病中的免疫细胞

当大多数人想象科学家在实验室做实验时，他们会想到迷宫中的小鼠或培养皿中生长的细胞。但对于像亨廷顿病 (HD) 这样复杂的疾病，这些简单的模型并不总能捕捉到人类大脑内部发生的情况。为了弥补这一差距，暨南大学由闫森博士领导的研究人员转向了一种不太传统的模型生物，其大脑与我们的大脑更为相似——猪！利用基因工程亨廷顿病猪模型，团队追踪了不同类型的大脑细胞在疾病过程中的变化。他们发现了猪和人类亨廷顿病大脑之间存在许多在小鼠中未见的相似之处。此外，他们的分析发现了一个可能正在攻击脑细胞的免疫系统“入侵者”——细胞毒性 T 细胞。

从猪到患者

这听起来可能有些不同寻常，但科学家们一直利用猪在生物医学研究中取得令人振奋的进展。由于猪器官在解剖学上的大小和结构与人类相似，它们对于研究人类疾病特别有用。在这项研究中，闫博士及其团队专注于一个特定问题：在亨廷顿病猪模型中，脑细胞群是如何变化的？这些变化与亨廷顿病患者的情况相比又如何？

大脑是一个复杂的器官，包含许多不同类型的细胞。在亨廷顿病研究中，神经元往往最受关注，因为它们传递电信号，并且是亨廷顿病中主要丢失的细胞。但随着疾病的进展，许多其他类型的细胞在数量上也会发生变化。例如，被称为 星形胶质细胞 的神经元支持细胞，以及 被称为 小胶质细胞 的大脑免疫细胞，通常会变得更加丰富，并转变为一种异常的“激活”状态。这些变化是被称为 神经炎症 过程的一部分，即在疾病期间，小胶质细胞和星形胶质细胞开始对受损的神经元做出反应。

闫博士及其团队首先研究了亨廷顿病猪脑中这些细胞群的变化。他们发现了与人类大脑惊人的相似之处，其中一些在亨廷顿病小鼠模型中并未观察到。这令人兴奋，因为它表明猪可能更好地捕捉到了亨廷顿病中发生的关键疾病相关变化。正如预期的那样，他们观察到纹状体（亨廷顿病受影响的主要脑区）中神经元的丢失，同时星形胶质细胞等支持细胞增加。但一个真正引人注目的发现是 细胞毒性 T 细胞 的存在——这种免疫系统细胞通常无法进入大脑。

是友是敌？

细胞毒性 T 细胞是免疫系统中的“重型武器”，负责清除异常细胞（如癌细胞）或受病毒感染的细胞。尽管它们的名字听起来很吓人，但这些细胞对您的健康至关重要。事实上，如果没有细胞毒性 T 细胞，即使是普通感冒也可能是致命的。从这个意义上说，细胞毒性 T 细胞就像是友好的杀手，清除体内的叛变细胞。然而，鉴于它们的杀伤力，它们必须受到严格限制，很少被允许进入大脑。神经元 是大脑的珍贵财产，无法分裂或自我替换，因此 T 细胞的任何误伤都可能造成永久性损害。

考虑到细胞毒性 T 细胞通常被阻挡在脑外，闫博士的团队惊讶地在亨廷顿病猪脑中发现了它们。仔细观察后，这些“友好的杀手”看起来并不那么友好。它们经常出现在神经元旁边，并积极制造用于杀死其他细胞的蛋白质。研究人员进行了一些额外的生化调查，发现这些 T 细胞并非孤军奋战，而是作为一个协调一致的杀手团队在行动。换句话说，它们在与平民神经元混在一起时全副武装且极具危险性——这简直是灾难的征兆！

细胞毒性 T 细胞通常无法进入大脑，那么它们是如何进去的呢？在正常情况下，大脑受到一种 被称为 血脑屏障 的结构 的保护，使其免受外周免疫细胞（如细胞毒性 T 细胞）的侵害。血脑屏障就像大脑所有血管周围的一堵巨墙，阻挡免疫细胞进入大脑——除非它们被 邀请进入。这就提出了一个关键问题——是谁在邀请这些 T 细胞进入大脑？团队将注意力集中在 小胶质细胞 上，它是大脑常驻的免疫细胞。众所周知，它们会产生信号，给予 T 细胞一种进入大脑的分子“许可证”。然而，这些许可证通常只在应对大脑感染的紧急情况下才会发放。

谁没锁前门？

研究人员分析了小胶质细胞释放的可能作为 T 细胞进入许可证的信号。他们发现了一种名为 CCL8 的信号在周围游荡，这种信号因吸引 T 细胞进入大脑而闻名。为了跟进这一发现，他们转向了亨廷顿病小鼠模型，这些模型 并不会 显示 T 细胞进入大脑。科学家们发现，当亨廷顿病小鼠的脑细胞经过基因工程改造产生 CCL8 时，T 细胞突然开始出现在它们的大脑中。

此外，这些 T 细胞的出现似乎加剧了小鼠大脑中的神经元丢失。这些实验提供了进一步的证据，表明 CCL8 为细胞毒性 T 细胞打开了大门，并且这一过程可能会加速动物模型中的亨廷顿病进程。

为了测试这一途径是否可以作为治疗靶点，他们在小鼠模型中使用抗体来结合并中和 CCL8。这种治疗逆转了 T 细胞进入小鼠大脑的过程，有效地将细胞毒性 T 细胞拒之门外。虽然这并非当前研究的主要重点，但它确实为未来的研究指明了潜在的治疗途径。

疾病的新“猪”景？

这项研究提出了一些重要的悬而未决的问题。其中一个问题是，小胶质细胞最初为什么要释放 CCL8，从而将具有潜在危险的细胞毒性 T 细胞吸引到大脑中。科学家们没有直接研究这一点，但一种可能性是，亨廷顿病患者脑细胞产生的超长亨廷顿蛋白被免疫系统误认为是外来物质，从而引发了炎症反应。另一种可能性是，由于 T 细胞也像脑细胞一样产生扩增的亨廷顿蛋白，亨廷顿病突变可能会干扰它们的行为。然而，在这一早期阶段，确切的触发因素尚不清楚。

第二个问题是该途径是否可以作为治疗靶点。尽管该团队在小鼠身上的实验表明，阻断 CCL8 可以减少 T 细胞进入大脑，进而减轻神经元损伤，但这些发现仍处于初步阶段。此外，目前尚不清楚类似的方法是否适用于人类。不过，乐观地看，值得注意的是，目前存在许多 CCL8 抑制剂，并被用于治疗艾滋病毒 (HIV) 和某些类型的癌症。与许多早期发现一样，还需要更多的工作来确认阻断 CCL8 是否能减少 T 细胞进入大脑，甚至 T 细胞在人类亨廷顿病大脑中是否具有破坏性。

最后，这项研究提醒我们，我们如何模拟一种疾病决定了我们能看到什么，以及我们可能会遗漏什么。通过转向猪模型，研究人员揭示了新的生物学层面，这有助于定义免疫系统在亨廷顿病中的作用。能更好模拟人类大脑的模型是将有希望的靶点转化为治疗方法的重要一步。

摘要

• 科学家利用亨廷顿病猪模型绘制了脑细胞群在疾病过程中的变化图谱。
• 与传统的小鼠模型相比，猪表现出的模式与人类大脑更为相似。
• 正如预期的那样，神经元丢失，而星形胶质细胞和小胶质细胞等支持细胞增加。
• 研究人员还发现了一些意想不到的情况：大脑内部出现了“入侵者”细胞毒性 T 细胞，它们产生的蛋白质会损伤神经元。
• 大脑免疫细胞（小胶质细胞）释放出一种名为 CCL8 的信号，有效地将 T 细胞招募到大脑中。
• 当科学家通过基因工程改造小鼠脑细胞以产生 CCL8 时，T 细胞进入大脑并加剧了神经元丢失，这表明该途径可能会加速疾病进程。
• 阻断 CCL8 减少了 T 细胞的进入，这提示了一种可能的治疗策略，尽管还需要更多的工作来了解这是否适用于人类。