修正食谱：减少亨廷顿蛋白的一个片段
⏱️阅读时长 7 分钟 | 在最近的一篇论文中，科学家们针对亨廷顿蛋白信息中的一个小而有害的片段 (HTT1a…
注意事项自动翻译 – 可能出错
为了尽快向尽可能多的人传播高清研究新闻和试验更新，本文由人工智能自动翻译，尚未经过人工编辑审核。虽然我们努力提供准确、易懂的信息，但人工智能翻译可能会出现语法错误、误读或用词不清。如需获取最可靠的信息，请参阅英文原文，或稍后再查看经过人工编辑的译文。如果您发现重大问题，或者您的母语是英语，并希望帮助提高翻译的准确性，请随时通过 editors@hdbuzz.net 联系我们。
一项新研究表明，降低亨廷顿蛋白信息中有害片段 (Htt1a) 的水平，在减轻小鼠 HD 相关症状方面比针对全长 HTT 更有效。这表明，专注于减少 HTT1a 的策略可能更具优势！
什么是 RNA 转录本？
您的身体通过遵循简单的遗传信息流来运作。早在 1957 年，弗朗西斯·克里克 (Francis Crick) 就将其描述为生物学的基本过程：DNA 自我复制并作为模板创建 RNA，然后 RNA 被用于制造蛋白质。RNA 信息（被称为转录本）是作为制造蛋白质指令的分子。您可以将 DNA 想象成书面记录的单个成分，将 RNA 想象成食谱，而蛋白质则是制作完成的餐食。
在治疗已知遗传原因的疾病时，科学家对 RNA 特别感兴趣。与其在有害蛋白质产生后尝试清除它们，不如从源头上阻止它们的产生，这样可能更有效。这涉及在 RNA 分子被用于制造蛋白质之前就对其进行针对性处理。
这一理念对于亨廷顿病 (HD) 尤为重要，因为研究人员正在探索针对携带制造亨廷顿蛋白 (HTT) 指令的 RNA 的方法，目标是减少有毒蛋白质的产生，从而改善症状。
HTT1a：一种有毒片段
HD 是由 HTT 基因中 DNA 字母 C-A-G 的扩展重复序列引起的。这种扩展基因会产生异常版本的 HTT 蛋白，其超长片段会导致其折叠错误。这种错误折叠的蛋白质不再履行其正常职责，而是变得具有粘性并开始聚集在一起，从而损伤神经元并加速症状的出现。这就像遵循一个青柠派食谱，其中一条指令被意外地反复执行：加入一茶匙盐会让它很美味，但多加二十茶匙就会毁掉这个派。
但这还不是故事的全部。基因突变不仅影响最终的蛋白质，还会干扰基因指令（信使 RNA 或 mRNA）的生成方式。有时，指令会提前中断，从而产生较短版本的 HTT 信息，称为 HTT1a。这会产生一个微小且可能更具危害性的亨廷顿蛋白版本。这种较短的 HTT1a 蛋白更容易聚集在一起，并可能对脑细胞产生更大的毒性。想象一下，除了重复加盐之外，您的食谱还包括完整的青柠（连皮带籽）以及青柠汁。到那时，整个派都无法食用了！
这一切听起来可能像是灾难的序曲，但也指向了一个可能的解决方案。研究人员不再试图修复最终受损的产品，而是直接追溯源头：mRNA，即食谱本身。
siRNA：生物学的橡皮擦
siRNA（小干扰 RNA）是科学家用来减少细胞中 mRNA 数量的一种工具。通过针对并分解特定的 mRNA，siRNA 有效地阻止了某些蛋白质的产生。如果说 mRNA 是菜肴的食谱，那么 siRNA 就像一支铅笔，擦掉了一些成分词汇，让您只需跳过它们。没有了额外的盐和完整的青柠，您的派就会按计划制作完成（希望很美味）。
目前尚不清楚针对全长 HTT、HTT1a 还是两者兼顾能更好地改善 HD 预后。目前有多种正在开发的疗法使用这些不同的方法：AMT-130 (uniQure)、ALN-HTT2 (Alnylam) 和 V0659 (Vico) 同时针对全长 HTT 和 HTT1a，而 tominersen (Roche)、votoplam (Novartis) 和 SKY-0515 (Skyhawk) 可能仅针对全长 HTT。Tominersen 是唯一一种在高级（第 3 期）临床试验中进行过评估的降低 HTT 疗法；它没有显示出任何益处，但这可能与 HTT1a 无关。
研究了什么？
上个月发表的一项研究探讨了针对全长 HTT 或 HTT1a 转录本的 siRNA 是否能改善 HD 小鼠的症状，以及针对其中之一还是两者兼顾效果最好。在同一研究人员早些时候的一项研究中，他们通过基因改造小鼠降低了这些遗传信息的水平。然而，使用注射药物在适应人类实际应用方面具有更大的潜力。
研究人员设计了两种 siRNA——一种针对全长 HTT，另一种针对 HTT1a。在确认这些 siRNA 有效后，他们将其注射到 HD 小鼠的大脑中。在 HD 研究中，会根据小鼠所具有的特征使用不同类型的 HD 小鼠。他们在本次研究中使用的小鼠具有一些随时间进展的 HD 特征，例如 HTT 聚集体的出现（特别是在脑细胞核中），以及基因网络开启和关闭方式的功能障碍。为了评估这种方法的有效性，研究人员设计了一项干预性研究，并将小鼠分为三个主要组别：
- 早期组：在疾病的最早阶段（2 个月大）注射，并在体征和症状恶化时（6 个月）进行分析
- 双重组：在疾病的早期和中期（2 个月和 6 个月）注射，并在症状高峰期（10 个月）进行分析
- 晚期组：在疾病的中期（6 个月）注射，并在症状高峰期（10 个月）进行分析
通过比较这些组别，以确定早期治疗、晚期治疗还是重复给药能带来更好的结果。
聚焦海马体
在为每组小鼠注射了针对全长 Htt 或 Htt1a 设计的 siRNA 后，他们等待了几个月，并测量了大脑不同部位 HTT 和 HTT1a 蛋白的含量。与未治疗的小鼠相比，他们发现两者在海马体（大脑中负责情绪和记忆的部分）中最为有效。
这通常不是研究 HD 病理的地方；研究通常集中在纹状体，它主要控制运动和执行功能。虽然研究人员确实检查了纹状体，但他们观察到 HTT 仅有适度减少，而 HTT1a 水平没有变化。但 HD 影响整个大脑，科学家通常会遵循数据指引的方向！由于他们的发现指向了海马体，因此海马体成为了研究剩余部分的重点。
降低 HTT1a 更有效——时机是关键
虽然两种 siRNA 都减少了海马体中的蛋白质，但针对 Htt1a 还有一个额外的好处：它延缓了 HTT 蛋白的聚集。形成的聚集体较少，对于双重治疗组的小鼠，细胞核中的聚集体完全没有出现。总的来说，只有 HTT1a 治疗似乎减少了海马体中有毒蛋白质积累的数量和严重程度。
两种治疗方法对早期组和双重组小鼠的 HD 相关基因活性都有积极影响，尽管 Htt1a siRNA 的效果更为显著。然而，晚期组几乎没有显示出治疗益处，某些疾病迹象甚至可能有所恶化。总的来说，结果表明这种方法在早期给药时效果最好，如果从疾病进展的后期开始，效果似乎较差。
为什么这很重要？
这项研究表明，全长 HTT 和 HTT1a 蛋白参与形成 HTT 聚集体的方式很复杂，并且可能因涉及的脑细胞类型（海马体与纹状体）而异。然而，在他们进行的实验中观察到的大部分益处都来自于降低 HTT1a，这在设计 HD 疗法时应该予以考虑。总的来说，这表明未来的治疗如果能同时减少 HTT 和 HTT1a，或者专门针对人类的 HTT1a 进行设计，效果可能会最好。
摘要
- 在 HD 中，错误的 RNA 会产生全长亨廷顿蛋白和一种称为 HTT1a 的更短、毒性更强的版本，这会导致 HTT 毒性和症状发作。
- 在这项研究中，研究人员开发了 siRNA 疗法，降低了小鼠大脑中的 HTT 和 HTT1a 水平，减少了有毒蛋白质聚集，并改善了异常的 HD 基因活性。
- 针对 HTT1a 比针对全长 HTT 更有效。
- 总的来说，结果表明减少 HTT1a 至关重要，未来的疗法通过直接针对 HTT1a 或同时针对 HTT 和 HTT1a 可能会达到最佳效果。
