HD2026 米尔顿·韦克斯勒两年一度研讨会第二天

我们回到了在马萨诸塞州波士顿举行的 2026 年米尔顿·韦克斯勒两年一度研讨会的第二天现场，本次会议由亨廷顿舞蹈症基金会主办。今天的科学演讲涵盖了从体细胞不稳定性和临床生物标志物，到人工智能 (AI) 和亨廷顿蛋白行为的广泛议题。让我们开始吧！

基于人类 HD 遗传学研究 DNA 修复修饰因子

今天上午的议程以 HD 遗传学以及 DNA 修复机制如何影响 HD 患者症状的开始与进展为主题。第一位发言者是 Vanessa Wheeler，她的研究探讨了驱动体细胞不稳定性的一些分子机制——即随着时间的推移，某些细胞中的 CAG 数量会增加的过程。虽然体细胞不稳定性似乎是一个新概念，但 Vanessa 提醒我们，它在 HD 领域有着悠久的历史，早在 1993 年 HTT 基因定位后不久就开始了。随着工具和数据集的发展，我们现在对这一过程如何驱动 HD 有了更好的理解。

Vanessa 和其他研究人员调查了 HD 基因之外影响 HD 症状的遗传变异（称为遗传修饰因子）如何影响体细胞不稳定性水平。他们首先从人类数据入手，然后转向 HD 小鼠以更好地了解其工作原理，并发现了能增加或降低不稳定性速率的基因。这项工作对于弄清楚以下两点至关重要：1. 是什么在驱动 HD 中的这一过程；2. 哪些基因可能是减缓 HD 的良好药物靶点。

在这项工作中，一个突出的修饰因子是 ATAD5。在缺乏 ATAD5 的小鼠中，Vanessa 的团队观察到 CAG 重复序列具有更高的稳定性。在肝脏和纹状体（HD 受累的大脑深部区域）中都是如此。接着，他们进行了一些复杂的遗传学实验，培育出缺乏多种修饰因子的小鼠。结果表明，ATAD5 的作用独立于其他更常被研究的 DNA 修复机制，例如一种名为 FAN1 的修饰因子。他们研究的另一个修饰基因是 LIG1。这种修饰因子会影响不稳定性，但也有助于细胞存活，因此它可能不是一个好的药物靶点。

HD 领域领先的靶点之一是 MSH3——正如我们昨天听到的，这是 Latus 和 Loqus23 正在攻克的靶点。众所周知，MSH3 会驱动整体的不稳定性，但这一过程究竟发生在 HD 患者生命周期的哪个阶段尚不明确。为了进一步研究这一点，Vanessa 在 HD 小鼠生命周期的不同时间点去除了 MSH3。去除 MSH3 的时间越早，减缓不稳定性、减少有毒 HTT 团块以及控制基因开关的效果就越好。这表明针对 MSH3 的药物应该在 HD 早期尝试。

与其他研究者一样，Vanessa 也对 HTT1a 片段及其产生方式感兴趣。事实证明，缺乏 MSH3 的小鼠产生的 HTT1a 也较少。这似乎是因为较长的 CAG 重复序列会导致产生更多的 HTT1a，因此减缓不稳定性会影响 HTT1a 的产量。

Vanessa 的团队还在开发测量 CAG 重复序列的新方法，一次测量一个细胞。这些新工具在 HD 研究中非常重要：资深遗传学家对于为什么一种方法可能比另一种方法更有问题持有强烈意见。使用多种方法可以让我们对数据更有信心。

HD 精神、运动和认知症状的遗传修饰因子

接下来，我们听取了 Qingqin Li 的报告，她同样研究 HD 的遗传修饰因子。这些是 HD 基因之外的遗传差异，可以影响症状何时开始或如何进展。Qingqin 感兴趣的是我们如何将遗传数据与 HD 的临床信息联系起来，以了解驱动特定症状的因素，并找到有助于我们治疗 HD 不同方面的药物靶点。

为此，我们需要遗传数据，因此 Qingqin 和她的团队正在对 Enroll-HD 的参与者进行全基因组测序。这涉及超过 20,000 份样本，每份样本都（匿名）链接到研究参与者及其所有的临床评估数据。其中约 14,000 份样本还将进行更深入的分析，以精确测序 HTT 基因。这并不容易，因为长 CAG 重复序列会干扰许多常规测序方法。

Qingqin 和她的团队拥有各种分析技巧，掌握了所有这些数据后，他们现在开始深入研究趋势。他们正在观察哪些遗传标记通常与 HD 的思维、情绪和运动症状相关。他们甚至进一步研究了哪些基因会影响诊断的时间以及特定症状（如易怒和冷漠）的出现。一些熟悉的“面孔”出现在这项分析中，包括 FAN1 和 MSH3 基因。

除了单个基因外，Qingqin 和她的团队还研究了可能并行运作以驱动 HD 不同征兆的整个基因网络。除了与 DNA 修复相关的基因网络外，他们还看到了与调节蛋白质监测并将其送往细胞“垃圾桶”的基因之间的联系。与以往将遗传学与症状联系起来的研究相比，这代表了 HD 研究的一个新途径。

为了发现遗传学如何追踪 HD 的不同方面，我们需要庞大的数据集以确保研究具有足够的效力，并需要许多科学家从不同角度、使用多种数学技术进行观察。我们感谢像 Qingqin 这样倡导科学家合作并建立联盟来分析大数据集的 HD 研究人员。

驱动 HD 的“第三轮”

继 Qingqin 之后发言的是 James (Jim) Gusella，他是 HD 领域的泰斗。Jim 描述了 HD 的两个关键驱动因素：1. 拥有带有扩展 CAG 重复序列的 HTT 基因；2. CAG 重复序列在人的一生中的体细胞扩张。他的演讲重点围绕 HD 的潜在第三个驱动因素：可能影响症状开始时间的其它遗传修饰因子。Jim 敦促听众记住，其中许多因素可能与 HTT 基因或驱动 CAG 扩张的 DNA 修复途径关系不大。我们实际上还不知道这些“第三轮”修饰因子究竟是如何工作的！

Jim 强调，大脑中的细胞并非都以同样的方式受到 HD 的影响，因此这或许能为我们提供线索，了解这些研究较少的修饰因子是如何工作的。他强调的一个基因是 TCERG1，这是在最近的一项 GWAS（对数千个 HD 基因组的深入研究）中发现的修饰因子。TCERG1 最初在 20 多年前被描述为 HD 征兆和症状的修饰因子。有趣的是，与 HTT 基因一样，TCERG1 也有一个重复序列，其长度似乎对其在 HD 中的影响至关重要。在已经携带扩展 HTT 基因的人群中，TCERG1 中较长的重复序列似乎会导致更早出现征兆和症状。

另一个潜在的修饰因子是 MED15，它是一个名为“介导因子”（Mediator）的巨大分子机器的组成部分，有助于控制基因的开关。MED15 遗传密码的一些变化似乎会导致 HD 症状更早开始。MED15 也是一种含有重复序列的蛋白质（看到规律了吗？！），并且和 HTT 一样拥有 CAG 重复序列。这一次，当 Jim 解释他的分析时，MED15 遗传学与 HD 症状的联系稍微复杂一些，但 MED15 似乎再次对 HD 产生某种影响。

Jim 强调了几个额外的潜在修饰因子，它们可能在意想不到的地方发挥作用，例如跨越不同的 DNA 拷贝、在产生能量的线粒体中，或者与亨廷顿蛋白的伙伴合作。Jim 是另一位重视分享和反馈早期数据的著名 HD 科学家，因此这些分析仍在进行中，但它们可能会为我们提供有关 HD 涉及的“第三轮”的线索！

在活体系统中追踪 DNA 修复

接下来我们听取了 Judith Praena-Fernandez 的报告，她向我们介绍了她在开发改进方法以检测 HD 小鼠模型中驱动体细胞不稳定性的 DNA 修复活动方面的工作。虽然体细胞扩张似乎是决定 HD 征兆和症状何时开始的重要因素，但整个过程在人类身上发生的时间非常长，这使得科学家难以追踪和监测。这对于希望减缓体细胞不稳定性的疗法来说是一个障碍——我们如何知道它们是否有效？

Judith 和她的团队一直致力于寻找测量 DNA 修复的新方法，以此作为追踪 CAG 重复序列扩张的代理指标。他们的方法被称为 URSA，代表非计划性 DNA 修复合成。他们使用特殊的 DNA 字母作为“信标”，标记不同 HD 模型中 DNA 修复发生的时间和地点，首先从培养皿中的细胞开始。

他们发现 HTT 基因本身在 HD 模型中被大量修复，并证实 MSH3 是该过程中的重要参与者。从 HD 模型出发，他们随后将这种新方法应用于人类血液样本，并取得了巨大成功！接着，他们又回到 HD 小鼠身上，进行了更多的检查以确保他们的方法有效。他们发现扩展的 HTT 基因本身是这些小鼠中修复最多的基因，而且这发生在包含 CAG 重复 DNA 字母的基因部分。

Judith 和她的团队希望这种新技术能被用于追踪导致 HTT 基因 CAG 数量体细胞扩张的 DNA 修复活动。最终，我们需要这类方法用于未来的临床试验，以帮助评估试图减缓这一过程的药物是否有效。

细胞内清理 HTT 垃圾的新方法

关于修饰因子这一节的最后一场演讲来自 Asa Petersen，她一直在研究一种名为 SIDT2 的蛋白及其与 HD 的联系。Asa 研究了将 HTT 送往细胞垃圾桶的不同方式，重点关注一种称为“自噬”的过程。她对一种针对遗传物质的特殊自噬方式感兴趣。

事实证明，SIDT2 会粘附在 HTT 遗传信息的 CAG 重复序列上，并且似乎能够帮助将其送往细胞垃圾桶，从而减少有毒 HTT 团块的数量。在 HD 患者中，纹状体（HD 中最脆弱的大脑区域）中发现的 SIDT2 蛋白通常比对照组少。存在的 SIDT2 似乎被困在团块中，这表明它可能无法正常工作以清除脑细胞中的分子垃圾。

为了在细胞中跟进这些发现，Asa 和她的团队转向了 HD 模型小鼠。他们的体内研究结果与之相似：HD 小鼠的功能性 SIDT2 较少，而有毒的 HTT 团块较多。提高 SIDT2 水平似乎改善了这些模型中的 HD 征兆。它是否能成为良好的药物靶点仍有待观察，但正如观众所评论的那样，在降低 HTT 的棋盘上又多了一位成员是件好事。

寻找 HD 生物标志物的新技术和新分析

我们的下一场演讲来自 Niels Skotte，他提出了一种处理 HD 生物标志物的新方法。生物标志物仅仅是我们能够测量的东西，例如在血液中或通过影像学测量，以了解 HD 进展了多少，或者药物是否有效。目前正在开发的疗法出现了令人兴奋的爆炸式增长，但要准确且无创地测量大脑变化仍然很困难。这是关键，因为随着临床试验的推进，我们将需要方法来确认新药是否击中了靶点并保护了 HD 患者的大脑。

Niels 的工作建议同时测量脑脊液 (CSF) 中的多种生物标志物，并使用数学模型来理解它们协同变化时的意义。这有可能为 HD 的进展以及实验性疗法的任何效果提供更详细的视图。

我们拥有大量告诉我们 HD 生物学的资料。大规模的“组学”分析从宏观层面观察蛋白质、RNA、脂质（脂肪）等发生的变化。由于蛋白质水平相对稳定，Niels 寻求通过“蛋白质组学”分析来寻找 HD 的生物标志物。他指出，目前的候选生物标志物如 PENK 和 NfL 在其他疾病和脑损伤中也会发生变化，这可能会使分析了解水平读数含义的过程变得复杂。但当这两者被结合分析时，它们在追踪 HD 病程方面表现得更好。

Niels 正以此为基础，将 HTT、PENK 和 NfL 加入到同一分析中，并应用多种尖端技术来测量它们在 CSF 中的水平。他使用了来自一项名为 HDClarity 的大型人类 CSF 研究的样本和数据。不同的技术似乎对不同的生物标志物效果更好。通过结合统计学和测量蛋白质水平的技术，Niels 及其同事可以勾勒出哪些方法在不同背景下效果最好，以及它们如何互补以最好地匹配我们已知的 CAG 重复数量和 HD 阶段。

除了 HTT、PENK 和 NfL 等常见对象外，Niels 还检查了已知参与 HD 生物学的其他蛋白质，以观察它们与 CAG 长度以及与年龄和疾病负担相关的其他评分的匹配程度。此类研究会产生海量数据，人类很难从中理出头绪。但现在我们有了很酷的 AI 工具，可以帮助我们获得见解并发现趋势。Niels 正在使用各种新颖的 AI 技巧来更好地理解所有这些生物标志物数据。

AI 能帮助我们解决亨廷顿舞蹈症吗？

接下来我们听取了 Steve Finkbeiner 的报告，他向我们介绍了我们可以使用 AI 工具和平台尝试回答与 HD 领域相关的生物医学研究问题的各种酷炫新方法。Steve 认为，通过临床试验开发新药之所以如此困难，原因之一是人类生物学太复杂了。Steve 使用 AI 的时间比许多科学家都要长——超过 13 年！——他觉得 AI 真的可以帮助我们迈向 HD 的解决方案。

多年前，Steve 和他的团队开发了一种机器人显微镜，这是一种对单个细胞进行成像并监测它们在应对不同药物和刺激时长期健康状况的方法。这使他们能够调查大量不同的条件和变量。

利用这些系统，他的小组展示了扩展的 CAG 重复序列会影响细胞健康，而去除 HTT 实际上可以增强它们的健康。利用 AI 分析细胞在形状、大小和复杂性方面的变化，他们看到 CAG 扩展的细胞变大了，而没有 HTT 的细胞变小了！他们还可以获取有关大量 RNA 和蛋白质的“组学”数据，并利用 AI 识别 HD 细胞随时间变化的模式，发现人类难以察觉的规律。

Steve 解释说，“深度学习”AI 算法包含多层数学单元，它们协作执行不同的功能。这就是 AI 如何观察图片并识别出它是猫、花，或者可能是一个正在吃热狗的 HDBuzz 作者。通过与 Google 合作，Steve 和他的团队能够将细胞图像输入深度学习 AI 算法，以识别细胞在不同疾病背景下随时间变化的模式。

HD 总是源于同一个基因，但像 ALS（渐冻症）这样的疾病可能有不同的遗传原因，或者是“散发性”的——没有已知原因。利用模拟 ALS 的培养皿细胞，Steve 调查了不同形式的 ALS，以寻找可能定义遗传型和散发型的不同“特征”。与人眼不同，AI 可以辨别出 ALS 细胞与对照细胞之间的区别，无论细胞模拟的是哪种类型的 ALS。这表明细胞中存在 ALS 的“特征”，这是人类仅凭自身难以轻易识别的模式。

通过使用额外的 AI 工具进行逆向推导，他们识别出了表明细胞受 ALS 影响的特征。这似乎是细胞核周围膜的缺陷，即把至关重要的 DNA 和核机器与细胞其他部分隔离开来的包膜。

Steve 向我们展示了 AI 在病理学中发挥作用的其他例子——帮助识别组织中的疾病特征甚至诊断疾病。AI 的准确性非常惊人，通常与专家病理学家一样好。这表明 AI 工具对于从人类组织中学习更多知识非常有用。AI 在医学上的另一个用途是挑选出看起来非常相似的不同疾病的细微特征。例如，很难区分“伴有痴呆的帕金森病”和“路易体痴呆”，因为它们在组织中具有非常相似的特征。但 AI 工具可以做到！

Steve 描述了一种“思维显微镜”，它可以在极少人工干预的情况下在培养皿细胞中运行实验。利用光激活，它可以聚焦到单个细胞水平，刺激或处理特定细胞，然后利用 AI 实时分析数据并决定下一步行动。哇！

关于 HTT 蛋白的悬而未决的问题

接下来是 HDBuzz 编辑 Rachel Harding！她首先鼓励在座的科学家考虑为 HDBuzz 撰稿。我们一直在寻找充满热情的 HD 研究人员来帮助我们将新发现带给读者。

Rachel 是一位研究蛋白质形状和折叠模式的结构生物学家。她的任务是概述科学家目前提出的关于亨廷顿蛋白结构及其在细胞中作用的问题，以及保持蛋白质平衡的系统。还有哪些问题悬而未决，HD 科学家如何合作来回答这些问题？她回顾了最近一次专注于 HTT 蛋白复杂结构和功能的 HDF 研讨会。即使是定义 HTT 蛋白本身也是复杂的，因为它有许多片段以及折叠和聚集的方式。

Rachel 谈到了科学家在这个领域正在研究的一些重大问题：亨廷顿蛋白的作用是什么？哪些形式的 HTT 是有害的？哪些片段协调细胞中的特定活动？更重要的是，我们应该用药物针对哪些形式或部分的亨廷顿蛋白？Rachel 还指出，HD 是一种许多蛋白质水平失去平衡的疾病。有时我们研究 HTT 蛋白的背景会影响结果，而使用不同方法得到的结果可能完全相反！

鉴于该领域最近如此关注体细胞不稳定性，Rachel 感兴趣的是，当 HD 基因中存在非常大的 CAG 重复序列扩张时，对于 HTT 蛋白究竟意味着什么。例如，如果一个细胞在 HD 基因中随着时间的推移获得了 500 个 CAG 重复序列，该细胞是否真的在制造那个巨大的蛋白质？

Rachel 还提醒我们，HD 领域的公司正从许多不同角度针对亨廷顿蛋白，包括这些实验性疗法针对的片段、去除它的方法以及药物的递送方式。目前，绝大多数治疗方法针对的是 DNA 或 RNA，从而使 HTT 蛋白本身的产生量大大降低。

作为一名结构生物学家，Rachel 感兴趣的是开发在蛋白质水平上针对扩展 HTT 的方法。为此，她的团队正在制造降解剂和工具，不是用“遗传大锤”来针对它，而是基于对 HTT 形状和功能的详细了解进行精准攻击。

PolyQ 蛋白有助于控制基因网络

接下来是 Joanna Wysocka，她谈到了其他蛋白质中的 CAG 重复序列，以及它们在整个进化过程中是如何发展和持续存在的。它们在转录因子中相当丰富，转录因子是协调细胞中遗传开关的蛋白质。

在 HTT 以外的基因中，CAG 重复序列在扩张时也会导致疾病。Joanna 强调的一个基因是 FOXP2，其常规基因 DNA 字母代码中含有 40 多个 CAG 重复序列。与 HTT 一样，FOXP2 中的 CAG 重复序列也编码蛋白质内的一段 polyQ 链，即一段被称为谷氨酰胺 (Q) 的氨基酸。

在该蛋白分子的另一端是一个特殊的区域，DNA 可以结合在那里，帮助蛋白质控制基因的开关。当 DNA 结合域出现故障时，FOXP2 蛋白就无法正常工作，从而形成团块。当切除 polyQ 时，它的一些特性可以得到恢复。对于调节基因开关的其他蛋白质也是如此。

这些含有 polyQ 的蛋白质如何在细胞核内工作和在这些团块中停留之间穿梭，也受到蛋白质上化学“修饰”的控制。添加这些修饰可以使 FOXP2 等蛋白质从 DNA 上“驱逐”并送入团块，从而改变它们的工作方式。

这对于细胞来说似乎需要付出很多努力，但这种高度可调的系统对于确保基因在需要时精确地开启和关闭至关重要。这对于像人类这样复杂的生物体尤为重要！这些数据表明 polyQ 可能对于拥有复杂大脑和神经系统的物种（如人类）的进化很重要，但 Joanna 提醒我们，这只是她一直在思考的一个想法——这是一个很难证明的概念！

Joanna 转换话题告诉我们为什么这与 HD 有关。在带有长 Q 的 HTT 片段上添加 DNA 结合域可以阻止它们形成有毒团块！然而，随着 Q 长度变长，这种挽救效果会变得越来越弱。

追踪 HTT 团块

当天的最后一场演讲来自 Xin Zhang，他正在调查蛋白质聚集如何使细胞产生压力——许多人认为这是 HD 的关键驱动因素。科学家有一系列定义不同类型蛋白质团块的方法，基于它们的外观、它们在去污剂中的溶解方式、它们在细胞中与谁在一起以及它们周围是什么。蛋白质在活细胞中的表现也与在试管中不同，并且有不同类型的化学工具可用于了解这两种环境中的聚集蛋白质。

Xin 和他的团队开发了使用光和化学标签的专用工具，以更好地定义蛋白质团块（聚集体）的类型和形状。其中一些工具允许他的团队实时观察活细胞中蛋白质形成团块的过程，以更好地定义它们的位置和大小。

这些技术性极强的化学实验还可以帮助定义聚集体的形状、粘性、化学状态和其他特征。Xin 随后可以使用他的工具来监测当细胞受到压力或给予药物以溶解致病蛋白质团块时会发生什么。

这些工具对于研究 HTT 聚集以调查蛋白质并监测干预效果的 HD 科学家可能很有用。虽然这项工作的细节超出了房间里许多 HD 科学家（包括我们）的理解范围，但我们很高兴有经验丰富的化学家在思考 HD！

HD2026 的最后一天是明天

今天 HD2026 的所有内容到此结束。我们明天将回来参加本次会议的最后一天，报道 HD 研究新前沿的最新动态、关于 HTT1a 蛋白的更多见解以及许多其他酷炫的新科学，这些科学正在为新药理念和未来的临床试验提供动力。

亮点总结：

• 体细胞 CAG 扩张仍然是 HD 研究的主要焦点，关于包括 MSH3、ATAD5 和 FAN1 在内的 DNA 修复修饰因子的作用有了新进展。小鼠研究表明，更早针对 MSH3 可能对减缓扩张及下游 HD 相关变化产生最大影响。
• 遗传学揭示了 CAG 扩张本身之外的 HD 额外驱动因素。对 Enroll-HD 数据的大规模分析正在将遗传变异与特定的运动、认知和精神症状联系起来，而 TCERG1 和 MED15 等修饰因子则指向了熟悉的 DNA 修复途径之外的疾病机制。
• 更好的生物标志物可以帮助研究人员更早地判断实验性药物是否有效。新方法包括测量 DNA 修复活动作为体细胞扩张的代理指标，以及结合多种 CSF 生物标志物（如 HTT、PENK 和 NfL），以构建更完整的疾病进展和治疗效果图景。
• AI 正成为理解复杂 HD 生物学日益强大的工具。研究人员正在利用 AI 分析庞大的生物标志物数据集，识别细胞和组织中细微的疾病特征，甚至开发出能够实时分析实验并调整行动的“思维显微镜”。
• 关于亨廷顿蛋白仍存在一些根本性问题，以及解决这些问题的新方法。研究人员正致力于了解哪些形式的 HTT 是有害的并应作为治疗目标，同时正在开发新的化学工具以精确降解 HTT 并追踪扩展的 polyQ 蛋白在细胞中的形成和表现。