一份来自Voyager 药企的报道概括了该公司最近就一项基因治疗技术所作出的策略转变。这意味着他们抛弃了原先打算在HD患者身上检测HD基因治疗的计划。虽然这个消息略显遗憾，但他们这次作出的决定是基于一项长期来说更安全、精确，危害较小的治疗方式。

这个消息为HDBuzz的团队提供了一个机会，使他们有机会对现阶段的情况做更多的解释以及对与人们分享有关基因治疗管线最前沿的治疗信息。

针对遗传学简单复习

在了解HD 基因治疗流程之前，让我们先对遗传学进行一些复习。从基于RNA的新冠疫苗开始，有关RNA的消息不绝于耳。那么，RNA与DNA有什么不同呢，以及如果我们改变其中的一项又意味着什么呢？

你可以将DNA当作是一个蓝图——它是你身体内每一个细胞的根本。细胞们会通过复制DNA来制造蛋白质确保蓝图——也就是DNA，保不变。而细胞产生的这些复制品就是RNA。由于RNA只是一个副本，所以它在受损时也可以被良好地利用，甚至不需要过多的顾虑。如果RNA遭到损害，细胞可以通过DNA的蓝图制造出另外一份RNA副本——随即一份全新的RNA会形成，而它可以被用来制造更多的蛋白质。

科学家们借助这个知识点想出了很多精妙的方式，让细胞产生他们所感兴趣的不同种类的蛋白质。

用这个方式来降低亨廷顿蛋白

就亨廷顿治疗而言，我们感兴趣的是：减少亨廷顿蛋白——下文将概括为亨廷顿降低（Huntingtin-Lowering），以及有以下两种方式可以达到这个目的：

（1）在RNA副本产生时就将它们摧毁，但仍保证DNA蓝图的完整。这是反义寡核苷酸药物(ASOs)背后的思路，这与罗氏和Wave试验中的思路如出一辙。

（2）修改DNA蓝图中的信息，这样这些信息就无法被复制到RNA中，或者它们也能携带帮助摧毁RNA的指令。这个方式就是我们所提及的“基因治疗”——当蓝图中的信息被修改时，副本中的信息也会被修改。

即使以上两种方法都终将减少亨廷顿蛋白的产生，它们还是不同的。最根本的区别是，摧毁RNA副本需要反复用药，因为细胞本身仍有DNA的蓝图，并重复拷贝这份录有亨廷顿蛋白信息的DNA蓝图。所以亨廷顿蛋白会被继续复制，除非这份DNA的副本被永远地摧毁了。然而重复用药可能让人感到不适，但这种治疗措施意味着任何对RNA的靶向药物会不断地消接这一点，就安全性而言其实是一个加分项。

“发布的公告有很多公司和投资者的信息，但科学内容围绕着一个改进的基因治疗交付系统和专有的发现平台，这两者结合起来可以让他们开发出针对罕见疾病（如HD）的低侵入性基因治疗方法。 ”

诸如uniQure公司和Voyager公司正在进行的降低亨廷顿的基因治疗方法——以亨廷顿为目标，向脑细胞一次性发送基因指令。这些指令会告诉细胞不断产生RNA分子，以干扰亨廷顿的制造，从而降低亨廷顿蛋白水平。这是一种一劳永逸的方法——不需要重复用药。但需要考虑的是，这种方法也意味着亨廷顿蛋白的降低产生的其他影响将是无法挽回的。

值得注意的是，一个人的DNA是不会被改变的。这意味着，当一个人正在从基因治疗中受益时，这些益处并不会被延续至他们的下一代——而基因剪辑机制（例如：CRISPR）可以做到这一点。

目前针对像HD脑部疾病的基因治疗方针会对脑部手术有要求，因为这些改变DNA的药物不能穿过大脑本身的屏障。这一限制是Voyager公司想要去克服的。

Voyager分享了什么？

2021年8月9日，Voyager治疗公司发布了有关他们财务状况、管理层变动的新闻稿，以及更重要的一点——他们科研管线上的改变。科研目前主要围绕着一个经改进的基因治疗传递系统以及一个专有发现平台，这两项的结合让voyager能够进一步发展针对罕见病（如HD）的较为温和的基因治疗传送方式。

就像之前由Voyager（以及其他公司，比如uniQure）研发的基因治疗方式，药物是被包裹在一种叫做AAV的无害病毒包裹着进行投递的。在HD基因治疗领域中，AAV细菌被用来传递基因指令，使细胞将其内的一个小翼生产基因 “抑制剂"来抑制HD基因的生产。

Voyager已经发明了一项新的AAV装裹专利，并且该专利已经从猴子身上取得成功，这些AAV可以被更加安全、有效以及精准地被投递。Voyager同时还投资了了一个可以为其他疾病和靶点、发现和改善善AAV药物的系统。

这对HD治疗来说意味着什么？

AAV药物传送目前仍需脑部手术进行配合，而Voyager新平台上的药物可以通过血液注射进行投递，因此对大脑而言，少了一些危险因素而更安全。

这份报表表明Voyager将会把他们的着重点从已经存在的技术转移至新技术。好消息是新技术，坏消息是 Voyager不会再继续之前的HD研发管线。这种药物，即VY-HTT01，本应是计划中的一项名为VYTAL的临床安全试验的重点，该试验本应在今年晚些时候开始。此项实验目前并没有参与者——它仍在计划阶段。

即使失去一项即将临床的基因治疗试验短期内会是一个挫败。Voyager现在的重点转移，用来追求一个新的科学发展策略，为HD提供了一个潜在的更好的新治疗途径。

其他正在进行的基因治疗研发

幸运的是，其他公司也正在研发基因治疗的途径，最近他们也公开了一些正在、以及即将进行的试验。我们在下文中对每一个项目进行了简要的总结；。

第一个公司是uniQure，他们正在开发一种叫AMT-130的病毒疗法，其目标是向脑细胞传递指令，以制造一种特殊的RNA，找到并破坏亨廷顿基因的RNA。通过这种方式，基因疗法可以用来永久地达到亨廷顿降低。经过多年在动物试验，uniQure公司启动了他们的安全性研究，截至今年夏天，他们已经能够为计划内26名患者中的12名完成手术。严格规范的时间表使该团队能够仔细监测任何安全问题，而目前为止的研究还没有出现任何问题。

其他研究基于病毒传送的基因疗法，并正处于临床前阶段的公司包括Spark、赛诺菲和AskBio这些公司。

另一项降低亨廷顿的基因疗法依赖于一种新颖的工具——锌指法（Zinc Finger）。我们之前也报道过，最近（2019年）又写了在HD小鼠中对该工具的大规模研究。目前，日本药物公司武田从最初开发药物的Sangamo Therapeutics公司接管了HD项目。锌指法降低亨廷顿基因的一个关键好处是，它可以选择性地只抑制突变的亨廷顿基因，而放过每个HD患者一般都有的正常基因拷贝。

针对RNA拷贝的方针

“其他公司在基因治疗领域和其他领域的广泛努力表明，许多真正令人兴奋的策略正在应用于HD问题。 ”

罗氏和Waves公司在今年春天结束的试验中所使用的给药策略没有成功。尽管有这些挫折，ASO和其他基于RNA的策略仍在被作为HD疗法而积极开发。

Waves已经重新设计了他们的ASO药物的化学成分，这也许会使HD患者以更低剂量获得更好的药效。他们已经宣布计划在2021年底前推出一个新的ASO的安全试验。该药物被称为WVE-003。

诺华和PTC Therapeutics正在开发名为拼接调节剂（splice modulator）的一类药物，这类药物也针对亨廷顿RNA，并且可以被口服。我们在最近的一篇文章中介绍了Novartis公司的药物；一项对HD患者的临床试验在2021年底前开始。

还有更多在探索

还有更多的策略正在研究中，其中一些也依赖于基因治疗或摧毁RNA副本的技术，如针对CAG过度重复，这些方式正在被Triplet Therapeutics和LoQus23 Therapeutics等公司探索。

也有许多重于解决HD生物学的其他方面，如保护或促进神经元之间的连接，或对于攻击性、记忆或运动问题的治疗。其他公司也有临床前的项目，其目标是清理现有的亨廷顿蛋白，抑制HD大脑中的炎症。

概论

脑部疾病的基因治疗是对抗HD最前沿的方法之一。与任何新领域一样，治疗的道路上必然会有许多起伏。Voyager最近的更新就是一个很好的例子——虽然他们决定不在今年晚些时候按原计划进行临床试验的决定令人有些失望，但他们正在开发这些新技术并希望能够帮助HD家庭，这一点仍非常令人激动。

风信子翻译组：章舒颖