PTC Therapeutics 和 uniQure 关于其亨廷顿蛋白降低试验的最新进展
PTC Therapeutics 和 uniQure 都分享了各自临床试验的最新进展，旨在测试不同的亨廷顿蛋白…
6 月 21 日，PTC Therapeutics 和 uniQure 都分享了各自临床试验的数据，两者都将亨廷顿蛋白降低作为治疗亨廷顿病的方法，但采用了不同类型的疗法。在本文中，我们将回顾他们各自公布的数据、这些数据意味着什么以及这些公司将采取的下一步措施。
通过降低亨廷顿蛋白治疗亨廷顿病
PTC 和 uniQure 治疗亨廷顿病的方法都基于亨廷顿病的遗传学基础。一种名为亨廷顿的基因会发生扩增，导致产生一种超长的蛋白质，这种蛋白质被认为会损害脑细胞。数十家制药和生物技术公司正在研发旨在减少这种长而有缺陷的亨廷顿蛋白数量的疗法，这种方法被称为亨廷顿蛋白降低。PTC 和 uniQure 就是其中两家在该领域开展临床试验的公司，尽管它们的方法截然不同。
PTC：通过口服药物作用于基因？
大多数正在开发的亨廷顿蛋白降低药物都针对基因和蛋白质之间的“中间人”——一种被称为 RNA 的遗传信使。PTC 的药物 PTC-518 执行一个复杂的“剪切-粘贴”步骤，使得这个“中间人”现在持有一个停止标志。细胞的机制看到这个停止标志后，就会决定不再继续制造蛋白质。
这种药物被称为剪接调节剂，这种方法的一个主要优点是它可以口服。根据动物数据，我们知道口服 PTC-518 可以到达大脑和身体的许多部位，而无需进行脊髓注射或脑部手术等侵入性操作。PTC-518 针对亨廷顿蛋白的扩增形式和正常形式，因此在用这种药物治疗后，两种版本的蛋白质都会降低。
uniQure：一次性疗法，永久降低亨廷顿蛋白？
我们之前曾多次撰文介绍 uniQure 治疗亨廷顿病的独特方法——这是同类疗法中的首创。基因疗法通过对人体基因进行根本性改变，以尝试治疗或治愈疾病。尽管仍然针对遗传信使分子，但 uniQure 及其药物 AMT-130 的方法与 PTC 的方法截然不同。
AMT-130 是一种人造遗传物质，被封装在一个空的、无害的病毒内部，通过手术递送到大脑深部。其理念是，这种一次性手术将使疗法扩散到许多脑细胞中，建立起持续多年产生遗传“解毒剂”的小型工厂。这应该能阻止亨廷顿 RNA 信使在 AMT-130 进入的每个脑细胞中产生过多的亨廷顿蛋白。
PTC 的最新进展
PIVOT-HD 的转折
HDBuzz 曾报道过 PTC-518 正在进行的试验的 启动 和 最新进展，现在我们来回顾一下。这项为期约 3 个月的试验计划在美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的试验点招募约 160 名参与者。参与者将口服安慰剂或 PTC-518，剂量分为几种（5 毫克或 10 毫克），并定期前往研究地点进行安全性、副作用、血液中亨廷顿蛋白水平以及与运动、情绪和思维能力相关的评估。完成研究的参与者可以选择参加“开放标签扩展”研究，在该研究中，所有人都将接受 PTC-518 治疗并继续定期进行研究访视。
这项试验的一个独特之处在于，它旨在针对亨廷顿病早期症状的患者，甚至可能在他们出现运动症状或日常能力发生重大变化之前。但在试验进行到一半时，PTC 宣布了几项变更。他们决定扩大研究范围，纳入具有可测量运动症状和早期日常任务困难的患者，这有时被称为“显性亨廷顿病”。此外，他们将药物试验期从 3 个月延长至 12 个月。由于这一延长，获得美国联邦药物管理局批准的进展有所延迟，因此该试验在美国的招募暂停，但在其他地区按计划继续进行。我们曾在 2022 年 11 月 撰文详细介绍了这些公告。
PIVOT-HD 分享的数据显示 PTC-518 降低了亨廷顿蛋白水平
在 PTC 公布这些试验变更的同时，他们宣布将在 2023 年上半年分享该研究前 3 个月的数据。一个有用的提示是：当一家公司宣布打算在某个特定时间窗口内发布消息时，通常会在该时间窗口的最后阶段发布——在本例中，即 2023 年 6 月下旬。
PTC 召开了投资者会议，并发布了一份声明，分享了 PIVOT-HD 试验迄今为止的发现。现阶段的一个关键发现是，接受 PTC-518 治疗的患者亨廷顿蛋白水平降低，且接受较高剂量药物的组别亨廷顿蛋白水平降低幅度更大。这是一个积极的消息，因为它表明亨廷顿蛋白水平的影响是剂量依赖性的，即给药剂量越大，效果越显著，这将有助于指导未来的给药策略，如果这可能需要在后续临床试验阶段进行调整。
“接受 PTC-518 治疗的患者亨廷顿蛋白水平降低”
该试验测量了参与者血液样本中遗传信使和亨廷顿蛋白分子本身的水平。这两项测量结果之间存在良好的一致性，这与我们根据药物通过靶向遗传信使发挥作用的机制所预期的结果一致，因此这是一个令人鼓舞的发现。
PTC-518 可以从血液进入中枢神经系统
对于旨在治疗脑部疾病的口服药物，一个常见的担忧是这些分子很难从血液进入中枢神经系统。 在公布的研究数据中，PTC 测量了血液和脑脊液中的药物水平，结果显示 PTC-518 确实进入了环绕大脑的脑脊液。血液和脑脊液中的药物水平大致相等，这是一个好消息，尽管它没有提供关于药物是否能够到达亨廷顿病中重要的大脑区域（例如 PTC 希望靶向的纹状体）的信息。
PTC-518 治疗似乎耐受性良好
在诺华 VIBRANT-HD 临床试验（该试验测试了与 PTC-518 类似的药物 branaplam，但因不良副作用而中止）传来令人失望的消息后，每个人都非常渴望了解 PIVOT-HD 试验在安全性方面的表现。
PTC 在这项小型研究中公布的数据令人鼓舞，表明没有发生与治疗相关的严重不良事件，并且试验参与者经历的任何轻微副作用（例如头痛）在治疗组和安慰剂组中出现的水平相同，这表明它们与药物本身无关。
脑健康的另一个指标是一种名为 NfL 的蛋白质水平。当大脑患病时，NfL 水平会升高，并且有充分的文献记载，随着亨廷顿病患者疾病的进展，NfL 水平会随时间增加。PTC 测量了试验参与者脑脊液中的 NfL 水平，发现与安慰剂组相比，接受每种剂量药物治疗的患者 NfL 水平略有下降。这是一个好消息，因为其他亨廷顿蛋白降低试验实际上观察到了 NfL 水平的峰值或升高。然而，数据变异性较大，且仅来自短期治疗，因此在更多人接受更长时间治疗之前，尚不清楚这种下降的显著性。
uniQure 的最新进展
HD-Gene-TRX 试验迄今为止的进展
鉴于亨廷顿病基因疗法的新颖性，AMT-130 的当前临床试验仍处于早期阶段，主要侧重于确保安全性。在美国和欧洲的多个小型试验中，只有大约 40 名早期亨廷顿病症状患者接受了手术，其中美国多达 26 人，欧洲 15 人。
本试验正在测试低剂量和高剂量的 AMT-130。其中少数是“假”手术，未递送药物，作为对照组。参与者在手术后几周内受到非常严密的监测，然后密切随访一年，之后访视频率降低，最长可达 5 年。他们会进行研究访视，完成血液检查、神经学检查以及亨廷顿病评估，例如思维和运动测试。
2022 年 6 月，uniQure 分享了一些早期数据，来自低剂量组的最初十名患者——他们没有观察到任何重大的安全问题，并且亨廷顿蛋白水平（尽管只能在非常小的群体中测量）呈下降趋势。
随后，在 8 月，有 3 例高剂量手术后报告了危险的神经系统副作用，导致短暂暂停。这些问题已为所有参与者解决，因此在 11 月，新的手术可以再次进行，并增加了额外的监测。
我们今天了解到的关于 AMT-130 的信息
自去年 11 月以来，我们一直在等待 uniQure 关于正在进行的 AMT-130 试验的更多数据，预计将在 6 月公布。本次发布的数据包括来自第一批十名低剂量组参与者的两年数据，以及来自第二批十六名美国高剂量组参与者的一年数据。
uniQure 带来的好消息是，药物递送手术后出现的 NfL 峰值似乎在大约 18 个月时恢复到接近基线水平，并且没有观察到进一步的升高。不过，从长远来看，NfL 水平与对照组相比的变化目前尚不清楚。总脑容量也没有观察到显著变化，这也是积极的。
在症状方面，uniQure 报告了对接受治疗患者进行的几项测量。这包括一套评估，它考虑了患者运动的许多方面，被称为总运动评分。与这些运动变化的预期轨迹相比，接受 AMT-130 治疗的患者在 18 个月内似乎表现得稍好一些。
一项名为总功能能力（Total Functional Capacity）的指标涵盖了人们在日常生活中完成任务的情况。接受 AMT-130 治疗的患者似乎显示出该指标的稳定，其中包括持续工作、处理家庭财务等里程碑。与此一致的是，与亨廷顿病患者的预期轨迹相比，对人们灵活思维能力的正式测试也似乎趋于稳定。
然而，uniQure 分享的一些数据有点令人费解。当他们观察脑脊液中的亨廷顿蛋白水平时，低剂量组有所下降，但在观察队列平均值时，高剂量组却有所增加。这可能是由于少数参与者的数据集噪声较大，或者亨廷顿蛋白水平测量存在一些技术问题，但目前尚不清楚。
“接受 AMT-130 治疗的患者在总功能能力方面似乎显示出一定的稳定”
值得记住的是，特别是对于 AMT-130，需要极其谨慎，我们在这个领域正处于一个棘手的两难境地。一方面，我们希望有更多的人接受 AMT-130 治疗，以便我们能够看到受试者测量结果的显著变化。但请记住，这是一种非常新颖的基因疗法，使用的病毒无法关闭！因此，uniQure 和监管机构必须在招募足够多的患者以生成可靠数据和确保患者安全之间走钢丝。
总结与展望
在其他公司测试亨廷顿蛋白降低疗法的临床试验中出现许多令人失望的结果之后，看到两种不同方法取得进展是令人鼓舞的。
PTC 公布的数据总体上令人鼓舞，表明该药物似乎按预期发挥作用，降低了亨廷顿蛋白水平，且副作用极小。值得注意的是，这项试验目前规模很小——本次更新中报告的数据仅来自总共 22 人。这些发现在更大规模的队列研究中可能如何变化，仍有待观察。我们也尚不清楚观察到的亨廷顿蛋白降低是否会导致亨廷顿病患者症状的停止或减缓。PTC 在本次更新中表示，他们将利用本次更新中公布的数据向 FDA 论证，以在美国先前暂停的试验点重新启动招募。他们现在也将继续在欧洲试验点进行招募。
尽管 uniQure 的数据不一定令人沮丧，但坦率地说，它们也不够明确。在参与者之间变异性较高的小型试验中，这种情况很常见，因此试图弄清药物是否产生预期效果可能具有挑战性。uniQure 计划继续在美国和欧洲招募试验参与者，其中前者还将同时研究 AMT-130 和类固醇的治疗，以期减少他们在使用这种药物时观察到的一些副作用。
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