新型 POINT-HD 亨廷顿蛋白降低试验的首批受试者已开始给药

一项新的亨廷顿病 (HD) 临床试验达到了一个重要的里程碑：首批受试者现已在 POINT-HD 中接受给药。POINT-HD 是一项 1 期研究，旨在测试一种新型选择性亨廷顿蛋白降低药物。RG6496 旨在仅降低扩张型亨廷顿蛋白 (HTT) 的水平，同时保留常规 HTT 的水平。这一令人兴奋的新里程碑之所以能够实现，全赖受试者及其家属的勇气和慷慨，他们正在帮助推动全人类的 HD 研究向前发展。让我们深入了解这项新试验及其正在测试的药物。

亨廷顿病生物学基础知识

在深入探讨这项临床试验的细节之前，我们先快速回顾一下亨廷顿病的一些生物学基础知识。每个人都有两份 HTT 基因拷贝，一份来自母亲，一份来自父亲。

在亨廷顿病患者中，其中一个拷贝包含一段扩张的 DNA，导致产生有缺陷的“扩张型”HTT 蛋白，而另一个拷贝则产生健康的或常规的非扩张型 HTT 蛋白。基因的两个拷贝都是活跃的，因此亨廷顿病患者在整个生命周期中通常会同时产生常规和扩张型 HTT。

由于亨廷顿病是以显性方式遗传的，只要有一个扩张的拷贝就足以导致疾病，受影响父母的每个孩子都有 50% 的机会继承该扩张基因。

什么是 POINT-HD？

POINT-HD 是由罗氏 (Roche) 公司赞助的一项 1 期临床试验。该研究正在测试一种名为 RG6496 的研究性药物，这是他们与 Ionis Pharmaceuticals 合作开发的。这种药物旨在仅降低导致亨廷顿病的缺陷扩张型 HTT 蛋白水平，同时保持常规蛋白完好无损。

1 期试验主要关注安全性。这是 RG6496 首次在人体中进行测试，因此主要目标是了解其安全性、在体内的表现以及人们对它的耐受程度。研究人员还将测量脑脊液中扩张型 HTT 蛋白的水平，这有助于指导未来的研究。

POINT-HD 与罗氏的其他亨廷顿病试验是分开的，这些试验包括正在进行的 tominersen 的 2 期 GENERATION-HD2 研究，以及他们与 Spark Therapeutics 合作进行的 1 期基因治疗研究。这两项试验都旨在降低总 HTT 水平——包括常规蛋白和扩张型蛋白。

降低 HTT 的选择性方法

RG6496 属于一类被称为反义寡核苷酸 (ASO) 的药物。这种 ASO 针对 HTT 信使分子，这些分子是由细胞机制制造的 HTT 基因拷贝，编码了制造 HTT 蛋白的指令。与亨廷顿病研究中的其他 ASO 一样，它通过腰椎穿刺（也称为脊髓穿刺）注入沐浴大脑和脊髓的液体中。

RG6496 与该公司开发的另一种 ASO 药物 tominersen 的不同之处在于，它被设计为具有选择性。它的目标不是降低来自两个基因拷贝的 HTT 蛋白水平（有时被称为总 HTT），而是旨在仅减少扩张版本，同时保留健康的 HTT 蛋白。

该药物通过针对一种微小的遗传差异来实现这一点，这种差异被称为单核苷酸多态性（简称 SNP，发音为 “snip”），它存在于某些亨廷顿病患者的扩张型 HTT 基因上。这个“遗传路标”允许药物区分缺陷基因拷贝和健康基因拷贝。

根据大型遗传数据集（包括罗氏的全球亨廷顿病流行病学工作），大约 40% 的亨廷顿病患者被认为在其扩张型 HTT 基因上携带这种特定的 SNP。只有携带这种遗传标记的人才有资格接受 RG6496 治疗。

虽然这项临床试验的限制条件可能看起来令人沮丧，但本研究旨在测试这种方法的概念验证。如果行之有效，罗氏随后可以努力识别可针对其余 60% 亨廷顿病人群的其他 SNP。如果成功，最终目标将是治疗尽可能多的亨廷顿病患者！

谁可以参加这项试验？

POINT-HD 计划招募 40 名年龄在 25 至 65 岁之间、具有早期或轻度亨廷顿病症状并符合其他研究标准的成年人。在成为入组受试者之前，志愿者将接受筛选，以查看他们是否携带药物发挥作用所需的靶标 SNP。

该研究分为两个部分，总共将持续约两年：

第 1 部分将持续约七个月，并设有安慰剂对照。受试者被随机分配接受单剂量的 RG6496 或安慰剂，四分之三的受试者将接受研究药物。

第 2 部分是为期约 13 个月的开放标签扩展研究，在此期间所有受试者都将接受 RG6496 治疗。

受试者将定期进行诊所随访，并在研究提供的智能手机上完成一些数字任务。

研究在哪里进行？

POINT-HD 已在新西兰和澳大利亚的研究中心启动，首批受试者现已接受给药。对于许多公司来说，这些国家是开始早期临床试验的理想之地，因为它们拥有快速的监管和伦理审批，以及强大的临床基础设施和许多针对在该国开展工作的公司的税收优惠。再加上高度的受试者参与度和高效的试验系统，这使得研究能够快速启动，并有望产生高质量的数据，所有这些都有助于加速药物开发。

该研究预计也将很快在阿根廷开展，一旦监管和伦理审批到位，其他国家和中心也将跟进。随着研究的扩大，有关参与中心的详细信息将发布在 ClinicalTrials.gov 等公共试验注册库以及罗氏的 ForPatients 网站上。

感谢受试者

每一项临床试验都始于愿意成为第一批尝试的人。尤其是 1 期受试者，他们步入未知领域，以便研究人员能够了解一个新想法是否足够安全，值得进一步探索。

POINT-HD 开始给药是一个值得认可这些个人和家庭，以及帮助塑造这项研究的亨廷顿病患者组织和顾问的时刻。他们的参与确保了试验不仅在科学上是合理的，而且对参与者来说也是尽可能尊重和切合实际的。

POINT-HD 仍处于非常早期的阶段，在任何人知道 RG6496 是否有一天能成为一种治疗方法之前，还需要进行更多的研究。但每一项新的研究都为这个谜题增添了另一块拼图，也为亨廷顿病研究继续向前迈进提供了另一个保持谨慎乐观的理由。

摘要

• 一项新的 1 期亨廷顿病试验已开始给药，测试 RG6496，这是一种首次用于人体的选择性 HTT 降低药物。
• RG6496 旨在仅降低导致疾病的扩张型 HTT 蛋白，同时保留对健康细胞至关重要的常规蛋白。
• 该药物针对约 40% 亨廷顿病患者中发现的特定遗传标记。
• POINT-HD 主要关注安全性、耐受性以及药物在体内的表现，同时还测量脑脊液中扩张型 HTT 的水平，以指导未来的研究。

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