使用 PROTACs 进行精准修剪：选择性靶向毒性亨廷顿蛋白
⏱️阅读时间 6 分钟 | PROTACs 就像一种精准的修剪工具，在修剪掉毒性亨廷顿蛋白的同时，保持健康形态…
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在自然界中，优势生物以占据一个地区的自然资源而闻名。例如，一棵随着时间推移长高的树会接触到大量的阳光。然而，如果在这棵大树旁边种下一棵幼苗，它就无法获得同样的阳光照射，可能无法存活。在细胞中，错误折叠的蛋白可能会相互作用形成粘性团块（也称为聚集体），其作用就像优势生物一样。在亨廷顿病 (HD) 等疾病中，这些团块会消耗细胞内的能量和资源，导致蛋白压力，并最终导致细胞死亡。
在最近的一项研究中，科学家们创造了一种化学物质，可以分解亨廷顿病细胞和小鼠模型中扩增的亨廷顿蛋白 (HTT) 团块。这种化学物质能找到 HTT 团块并将其标记为待分解或降解的对象。仅修剪扩增的 HTT 团块而留下健康的 HTT，最终可能会改善细胞健康。让我们仔细看看这项研究的发现。
为幼苗提供选择
在亨廷顿病中，一段重复的遗传字母代码 C-A-G 会导致产生扩增形式的 HTT 蛋白。扩增的 HTT 特别长，并且折叠成与常规形式 HTT 略有不同的形状。这种新的 HTT 形状会导致 HTT 团块的形成，这些团块被怀疑会增加蛋白压力，从而导致细胞死亡。一种想法是清除这些有毒的 HTT 团块，但这本身也带来了一系列挑战。
亨廷顿病患者既产生常规 HTT，也产生扩增型 HTT。由于常规 HTT 在细胞健康和功能中发挥着重要作用，因此保留其中的一部分可能非常重要。想象一下，如果一名林务员想给一棵特殊的幼苗更多的阳光，于是他们喷洒了一种除草剂，摧毁了该地区所有的植物。这种化学物质会清除大树，但幼苗可能也无法存活。相反，林务员需要找到一种方法，在不伤害幼苗的情况下移除大树。同样，科学家们正在探索专注于清除扩增型 HTT 蛋白，同时保留健康的常规形式 HTT 的治疗方法。
靶向大树
我们如何靶向扩增型 HTT 而不是常规 HTT？在台湾黄人则 (Jen-Tse Huang) 实验室的一项研究中，研究人员设计了一种名为 PROTAC 2’（读作 pro-tack two prime）的化合物，它可以在亨廷顿病的实验室模型中做到这一点。PROTAC 2’ 能找到形状与常规 HTT 不同的扩增型 HTT 团块，并紧紧抓住它们。
黄实验室设计的 PROTAC 2’ 不仅能识别扩增型 HTT，还能将其带到细胞的垃圾处理机制中进行分解。这就像林务员在寻找大树时随身携带除草剂一样。这比找到树后，再回去取化学物质，并希望记住在哪里找到树要高效得多。由于 PROTAC 2’ 既能抓住扩增型 HTT 团块，又能抓住细胞现有的垃圾处理机制，因此团块可以更容易地被分解和处理。
清理细胞中的毒性扩增型 HTT 团块
扩增型 HTT 可以以不同的形式存在。研究人员有时根据它们在不同液体中的溶解能力，或者它们在被彩色化学“标签”标记时的表现来定义这些形式。不易溶解或紧密堆积在一起的扩增型 HTT 团块通常被称为“不可溶性”。扩增型 HTT 蛋白也可以以“可溶性”形式存在。有一些证据表明，不可溶形式的扩增型 HTT 可能具有更强的毒性。
在接受 PROTAC 2’ 处理的培养皿细胞中，研究人员发现不可溶性扩增型 HTT 团块的水平较低，而其他形式的 HTT 水平保持不变。这表明 PROTAC 2’ 正在帮助细胞清除扩增型 HTT 团块，而不影响其他形式的蛋白——这正是研究人员所希望的！
黄实验室还对细胞如何应对较低水平的扩增型 HTT 团块感兴趣。在用 PROTAC 2’ 处理的细胞中，研究人员发现细胞存活率增加，压力迹象减少。这表明用 PROTAC 2’ 处理细胞可能有助于减轻我们认为与亨廷顿病相关的细胞问题。
减缓小鼠的亨廷顿病进展
研究人员还将 PROTAC 2’ 注射到亨廷顿病模型小鼠体内，看看 PROTAC 2’ 是否能减轻它们的类亨廷顿病症状。这些小鼠经过基因工程改造，携带具有约 120 个 CAG 重复扩增的人类亨廷顿病基因。这会导致大脑中形成扩增型 HTT 团块和炎症，以及与不携带亨廷顿病基因的小鼠相比，出现进行性体重减轻、运动能力下降和寿命大大缩短。
在对患病小鼠进行实验之前，研究人员通过将该分子注射到不携带亨廷顿病突变的小鼠体内，进一步了解了 PROTAC 2’ 的安全性和作用。接下来，他们治疗了亨廷顿病模型小鼠，发现与未经治疗的亨廷顿病小鼠相比，给予 PROTAC 2’ 的小鼠 HTT 团块更少，其他大脑标志物和症状有所改善，且寿命更长。这表明 PROTAC 2’ 治疗可能会延迟该疾病模型中亨廷顿病进展的影响。
展望未来
黄实验室的研究人员设计了一种化合物，可以将 HTT 团块和降解机制招募到同一个地方。就像林务员保护珍贵的幼树一样，PROTAC 2’ 有效地分解了细胞中的团块，同时保留了常规亨廷顿蛋白。这减缓了小鼠类亨廷顿病症状的进展，作者认为 PROTACs 在未来具有作为治疗药物的潜力。
虽然他们能够在小鼠身上证明这些分子的潜力，但在将其应用于人类之前，还有很多工作要做。一个挑战是 PROTACs 属于体型较大的类药分子，它们可能难以深入进入大脑组织，这在体积更大的人脑中是一个更大的问题。此外，这项研究没有直接比较常规小鼠和患病小鼠——亨廷顿病有可能改变 PROTAC 进入大脑组织的能力。还需要更大规模的研究来更好地了解 PROTAC 2’ 如何影响受亨廷顿病影响的其他过程，例如能量产生。
尽管如此，分解毒性蛋白团块是多种大脑疾病都在探索的一种策略，很高兴看到它在亨廷顿病小鼠身上产生了积极效果。作者指出，与基因疗法等策略相比，基于蛋白质的清理方法可以清除一些毒性元凶，且长期危害的风险较小。
摘要
- PROTAC 2’ 选择性地将扩增型 HTT 团块靶向至细胞的“垃圾桶”，同时保留常规 HTT
- 它的工作原理是将垃圾清理机制招募到毒性蛋白团块处
- 在细胞中，这种治疗降低了不可溶性扩增型 HTT 团块并减轻了压力
- 在亨廷顿病模型小鼠中，PROTAC 2’ 减轻了运动问题和其他疾病特征，并延长了寿命
