罗氏在结果令人失望后终止了两项亨廷顿舞蹈症药物项目

今天，罗氏在一封社区信中向亨廷顿舞蹈症 (HD) 社区宣布了一个沉重的消息：在正在进行的研究中出现新数据后，决定终止两项独立的临床项目。

较大的公告涉及 GENERATION HD2，这是一项在早期 HD 患者中评估 tominersen（一种全亨廷顿蛋白降低疗法）的 II 期临床试验。研究发现，tominersen 似乎未能改善症状或减缓疾病进展，因此未达到其关键的主要终点之一。

罗氏还宣布终止 POINT-HD，这是药物 RG6496 的首次人体研究，该药物旨在选择性地降低突变亨廷顿蛋白。动物研究表明，该药物不适合临床试验中治疗所需的长期给药。

重要的是，在这两个案例中，关闭试验的决定都与试验参与者的安全性无关，这是这一悲伤消息中的一线希望。尽管这些公告同时发布，但罗氏强调，它们是基于不同数据集的无关决定。让我们深入了解我们从这次更新中了解到了什么，以及还有哪些信息有待公布。

Tominersen —— 第一种被证明能降低人体亨廷顿蛋白的药物

首先，简要回顾一下在 GENERATION-HD2 中测试的药物。Tominersen 是一种通过腰椎穿刺给药的降低亨廷顿蛋白的药物。它是一种被称为反义寡核苷酸（ASO）的药物，可降低常规和突变亨廷顿蛋白的水平，也称为全亨廷顿蛋白降低。它是第一种证明在人体内降低亨廷顿蛋白是可能的药物，但在其临床测试过程中也经历了相当多的挑战。

一项名为 GENERATION HD1 的 3 期研究测试了 tominersen，但在独立数据审查委员会发现被评估的试验参与者组中安全风险超过了潜在收益后，该研究于 2021 年初提前停止。然而，对该试验产生的数据进行的后期调查（称为 事后分析）表明，某些参与者群体，特别是疾病程度较轻且 CAG 重复次数较低的年轻个体，可能会从较低剂量或较低频率的给药中获益。

证明亚组分析结果真实的最佳方法是进行另一项试验。因此，尽管这项试验没有给我们带来希望的结果，但这一重要发现激发了人们对研究 tominersen 的重新兴趣，并启动了一项名为 GENERATION HD2 的新试验。

GENERATION-HD2 试验是一项 2 期安慰剂对照研究，最初测试了 2 种剂量的 tominersen，但后来专注于与安慰剂相比的 100 mg 高剂量。该试验旨在查明 tominersen 是否能够影响 HD 生物标志物，包括亨廷顿蛋白和神经丝轻链 (NfL)，后者是大脑健康的指标。至关重要的是，该试验还旨在查明 tominersen 是否能减缓疾病进展，这通过临床指标综合统一亨廷顿舞蹈症评定量表 (cUHDRS) 和全功能能力 (TFC) 来衡量，这些是 HD 许多不同体征和症状的重要衡量标准。

Tominersen 降低了亨廷顿蛋白，但似乎未能减缓疾病进展

关于 GENERATION HD2 最新更新的头条结果令人失望，但罗氏的更新中也有一些令人鼓舞的发现。

重要的是，该药物在生物学上似乎完全达到了其设计目的。接受 tominersen 治疗的参与者脑脊液 (CSF) 中的突变亨廷顿蛋白水平显著降低，同时脑脊液和血浆中的 NfL 也有所降低，这表明大脑健康状况似乎正在改善。我们目前还不知道这些生物标志物具体改变了多少，但希望我们能在随后的更新中了解到这些信息。

罗氏还报告称，研究期间没有发现新的安全性问题，这是个好消息。

然而，尽管这些生物标志物发生了令人鼓舞的变化，但在研究期间，接受 tominersen 治疗的人与接受安慰剂的人相比，似乎并未经历疾病进展的减缓。该研究的临床终点，包括希望在 16 个月时实现的 cUHDRS 和 TFC 的改善，均未达到。因此，罗氏决定停止 tominersen 的开发。

最终，这是罗氏完全终止该药物用于 HD 测试和治疗的决定，这意味着该药物将不会有开放标签给药或同情使用。任何已经或正在参加 tominersen 试验并有其他疑问的人，应联系其研究中心和神经科医生寻求支持并讨论过渡计划。

这对其他降低亨廷顿蛋白的方法意味着什么？

这是一个令人失望的消息，特别是对于参与研究的数百个家庭以及在过去十年中一直关注 tominersen 故事的更多家庭来说。然而，重要的是我们要谨慎对待这些结果告诉了我们什么，以及没有告诉我们什么。

这项研究表明，在本试验约 16 个月内实现的突变亨廷顿蛋白降低程度和 NfL 的变化，或许不足以显著减缓 HD 的进展。但这并不一定意味着降低亨廷顿蛋白不能减缓 HD。

仍有许多未解之谜。

• 在最重要的脑区，亨廷顿蛋白的降低程度是否足够？
• 治疗开始得是否足够早？
• 16 个月的时间是否足以检测出一种进展非常缓慢的疾病的变化？
• 一些参与者接受治疗的时间要长得多 —— 这种药物在更长的时间跨度内对他们的效果如何？
• 不同的降低亨廷顿蛋白方法，如剪接调节剂或基因疗法，是否会产生不同的结果？

这些问题仍然悬而未决。

目前正在开发的几种其他降低亨廷顿蛋白的疗法使用了不同的技术、给药策略或递送方法。一些研究，包括 uniQure 的 AMT-130 基因治疗项目，表明任何临床效果可能需要数年时间才能显现。

出于这个原因，结合我们目前掌握的有限信息，我们将 GENERATION HD2 的结果放在这种特定药物、剂量和研究设计的背景下进行解读，而不是将其视为对整个降低亨廷顿蛋白疗法的定论。完整的数据集尚未公布，罗氏表示进一步的分析将在未来的科学会议上展示。

POINT-HD 也宣告结束

罗氏今天的社区信还宣布停止开发 RG6496，这是一种实验性药物，旨在选择性地降低携带特定 SNP（一些 HD 患者在其突变基因中具有的微小 DNA 字母变化）的人体内的突变亨廷顿基因副本。与 tominersen 一样，RG6496 也是一种通过腰椎穿刺递送的 ASO。一项小型 1 期安全性研究已开始测试该药物，并于 2025 年底为首批参与者给药。

Tominersen 和 RG6496 之间的一个巨大区别是，终止该项目的决定并非基于试验中人体受试者的结果。POINT-HD 最近才开始招募参与者，到目前为止只有三个人接受了单次剂量，且目前没有人经历过任何不良副作用。

在进行这项人体研究的同时，罗氏正在进行长期动物研究，以确定重复给药的长期治疗是否安全。公司通常在进行试验的同时开展动物研究，以便在继续了解药物的同时，也能尽快将其推向社区。如果他们了解到会影响其方法的信息，他们可以调整或停止正在测试该药物的试验。在这种情况下，那些并行的动物研究发现了一些结果，罗氏据此得出结论，认为这些结果将阻止该药物被开发为可以长期给药的治疗方法。

虽然罗氏表示接受单次剂量的人没有重大的安全性担忧，但公司决定停止该项目，因为重复治疗将不再可能。已经入组的参与者将继续接受随访监测。罗氏尚未公布有关动物研究结果的详细信息。

来自 HD 社区的巨大贡献

临床试验是迄今为止规模最大、耗时最长且最昂贵的科学实验之一，需要开展试验的研究人员和参与其中的家庭付出巨大的努力。它们需要研究人员、临床医生、行业合作伙伴，以及最重要的，数百名志愿者及其家人的多年工作，尽管不能保证治疗会奏效，但他们仍选择参与其中。

自十多年前第一项 tominersen 研究开始以来，已有 1,500 多个 HD 家庭为罗氏的降低亨廷顿蛋白项目做出了贡献。虽然今天的消息令人深感失望，但在我们消化这一消息时，重要的是要记住，这些贡献从根本上推动了该领域的发展。这些研究证明了亨廷顿蛋白可以在人体内安全地测量和降低，支持了目前在 HD 研究中广泛使用的生物标志物的开发和验证，并产生了大量的知识，将影响未来疗法的设计。

每一项临床试验，无论结果如何，都能教给我们一些东西。有时教训正是研究人员希望发现的；有时它们揭示了一种有前途的方法需要改进，或者可能需要不同的策略。虽然这个消息非常令人失望，但不存在失败的研究。研究人员正从每一项研究、每一位试验参与者和每一个数据点中获得宝贵的知识。因此，没有任何努力是被浪费的。每一项研究都让 HD 领域离了解如何开发真正改变疾病进程的治疗方法更近了一步。

HDBuzz 团队以及更广泛的 HD 社区，对每一位使这些项目成为可能的参与者、家庭成员、研究协调员和临床医生表示由衷的感谢。HD 研究的进展建立在你们的慷慨、勇气和奉献之上。

展望未来

虽然这标志着两个项目的结束，但这并不是罗氏 HD 治疗开发的终点。该公司表示，其基因治疗项目 RG6662（原由 Spark Therapeutics 开发）继续保持不变，公司仍致力于探索 HD 的多种治疗方法。

罗氏已承诺在未来的医学会议上分享完整数据。随着有关此更新的更多数据和新闻的发布，HDBuzz 将继续关注这一故事。

摘要：

• 罗氏已停止开发降低亨廷顿蛋白的药物 tominersen 和 RG6496。
• 在 GENERATION HD2 试验中，tominersen 降低了亨廷顿蛋白并改善了生物标志物测量值，但似乎未能减缓疾病进展。
• 停止 RG6496 的决定与 tominersen 的结果无关，是基于长期动物研究的发现，而非来自试验参与者的安全性或有效性数据。
• 这些发现并未排除将降低亨廷顿蛋白作为一种治疗策略的可能性。关于时机、剂量、递送方式以及其他降低亨廷顿蛋白的方法是否能产生不同的结果，仍存在许多疑问。
• 尽管令人失望，但这些项目通过证明人体内的亨廷顿蛋白可以被降低，并产生了将为下一代临床试验提供信息的知识，从而改变了 HD 研究。
• 罗氏仍致力于开发 HD 的治疗方法，其 RG6662 基因治疗项目（原由 Spark Therapeutics 开发）正在照常进行。