HD 基因沉默：目前为止的故事
基因沉默对于 HD 来说真的像听起来那么令人兴奋吗？未来又会怎样？
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基因沉默是指使用专门设计的分子来“关闭”使细胞产生有害亨廷顿蛋白的信息。我们的 HDBuzz 基因沉默入门介绍了相关技术、目前为止的结果以及未来的挑战。
我们收到了很多读者的请求，希望撰写一篇关于“基因沉默”（也称为“亨廷顿沉默”）的文章。这是一个令人兴奋的研究领域。最近 Lundbeck 和马萨诸塞大学联合发布新闻稿，宣布了一项旨在开发 HD“RNA 干扰 (RNAi)”疗法的研究合作，这引起了很多人的关注。
那么，什么是基因沉默？它是如何工作的？它可能如何使 HD 患者受益？
基因、信息和蛋白质
蛋白质是像微型机器一样发挥作用的分子，它们执行细胞内大部分有用的工作——比如使化学反应起作用、传递信息、赋予细胞结构等等。每种不同的蛋白质都是使用一组称为基因的指令制造的。基因由 DNA 构成，位于细胞的控制中心，即细胞核。
然而，基因并不直接用于制造蛋白质。在此期间，细胞使用基因的 DNA 序列作为模板来制造一种称为“信使 RNA”或
概括地说，DNA 用作模板来制造 mRNA 信息，然后该信息分子用于构建蛋白质分子。
亨廷顿病是由单个异常基因引起的——该基因指示细胞产生一种叫做亨廷顿蛋白的蛋白质。每个细胞都有每个基因的两个拷贝。大多数患有 HD 的人，或那些以后会患上 HD 的人，都有一个“正常”基因和一个在开头附近有太多“CAG”三个字母序列重复的基因。这种简单的“拼写错误”会导致一种与正常蛋白质行为不同的“突变”蛋白质，从而损害细胞并产生 HD 的症状。
您可能听说过术语“野生型”——这是科学家们对非突变或“正常”基因和蛋白质的称呼。
沉默亨廷顿基因
既然异常基因是 HD 中所有问题的根源，为什么不直接摆脱它并用健康基因取而代之呢？不幸的是，这不太可能奏效，因为细胞具有非常安全的保护 DNA 的方法，以防止损坏或改变。
另一方面，mRNA 信息分子在细胞中漂浮，只要它存在，它就会不断地被用来制造更多的蛋白质分子。如果我们能以某种方式告诉细胞忽略该信息，就不会产生有害的蛋白质。这就是“基因沉默”背后的想法。这个想法是，科学家可以创造出一种药物，它实际上是一种专门设计的信息分子，可以粘附在亨廷顿信息上并告诉细胞摆脱它。
基因沉默听起来好得令人难以置信，但事实并非如此。1998 年，两位研究人员（后来获得了诺贝尔医学奖）研究出如何关闭单个基因。他们将他们的技术称为 RNA 干扰 (RNAi)。
基因沉默现在是科学家用来研究生物体如何工作、疾病如何造成损害以及开发治疗方法的标准技术。一种基因沉默药物（Vitravene，用于治疗病毒性眼部感染）已获得人类使用许可，并且在许多不同的疾病中正在进行十多项试验，而且还有更多的试验正在进行中。
如果它像那样容易，我们早就有了治疗亨廷顿病的基因沉默药丸，那么问题是什么呢？嗯，与任何新技术一样，一路上肯定会遇到挑战、挫折和意想不到的障碍。
挑战一：进入大脑
主要问题之一是将沉默分子输送到它们需要的地方。在 HD 中，称为神经元的脑细胞死亡是主要问题，因此我们需要将分子输送到这些细胞中。
“现在有几个不同的研究小组报告说，在动物模型中成功降低了亨廷顿蛋白的产量”
第一个障碍是将药物输送到大脑中。大脑有一个天然的防御屏障，可以防止有害物质从血液进入大脑。这对我们来说总体上是好事，因为它保护了大脑，但它给 HD 药物研究人员带来了麻烦，因为它使得将药物输送到大脑比输送到肝脏或肾脏等器官困难得多。
因此，简单的药片或注射剂不太可能适合用基因沉默来对抗 HD。解决这个问题的一种方法是使用泵和细管将沉默药物直接注入大脑或其周围的液体中——脑脊液或 CSF。这听起来非常令人生畏，毫无疑问，将泵或管子植入神经系统是一件大事，但实际上类似的系统已经用于在其他疾病（如多发性硬化症 (MS) 和脑癌）中输送药物，在这些疾病中，它们具有非常好的安全记录。
挑战二：分布
一旦药物进入神经系统，分布问题仍然没有解决。大脑是一个密集的组织球，沉默分子很难在其中扩散。此外，治疗需要进入细胞内部才能起作用——在细胞之间漂浮是不够的。
科学家们正在使用不同的方法来解决这个问题。诺贝尔奖获得者使用 RNA 干扰分子 (RNAi) 来关闭基因。这些分子与细胞自然产生的分子非常相似。缺点是它们往往不会自然地在大脑中扩散，并且不太擅长进入细胞。
因此，RNAi 研究人员倾向于使用非常细的管子，插入到大脑的物质中，瞄准受影响最严重的区域，连接到使用压力进一步扩散药物的泵。另一种选择是让 RNAi 分子在灭活的病毒内部“搭便车”，这些病毒是擅长在大脑中传播并将物质注入细胞的专家。
另一种方法是尝试不同的分子，这些分子可能更擅长传播和进入细胞。反义寡核苷酸 (ASOs) 与 RNAi 分子相似，但稍微简单一些，不是由细胞自然产生的。原理是相同的——它们粘附在 mRNA 信息分子上，并阻止细胞使用它来构建蛋白质。
ASO 似乎更擅长在大脑中传播，并且可以很容易地进入细胞。它们似乎也能持续更长时间——这可能是一件好事或坏事，这取决于它们的工作做得如何。
哪种基因沉默技术更好？我们只是不知道，所以 RNAi 和 ASO 正在同时进行研究，以确定哪种最好。
挑战三：关闭基因
基因沉默治疗的关键测试是它是否可以成功地关闭基因。到目前为止，HD 动物模型的研究强烈表明，使用 RNAi 和 ASO 治疗都可以实现这一点。
2005 年，由爱荷华州的 Bev Davidson 领导的一个研究小组将 RNAi 分子注射到 HD 小鼠的大脑中，并实现了亨廷顿信息 85% 的减少。小鼠的运动功能和细胞异常也得到了改善。从那时起，几个不同的研究小组报告说，使用各种不同的分子（包括 RNAi 和 ASO 药物）成功降低了亨廷顿蛋白的产量。最新的研究表明，即使是短时间的输注，其益处也能持续相当长的时间。
挑战四：选择正确的目标
药物研究人员喜欢提前发现问题，而不是等待它们发生，而基因沉默的一个可能问题是它对亨廷顿基因的天然或野生型拷贝的影响。
我们知道完全没有亨廷顿蛋白是危险的。没有该基因任何一个拷贝的小鼠在出生前就死亡了。因此，关键问题是，治疗该疾病所需的突变亨廷顿蛋白的减少是否会导致野生型亨廷顿蛋白的减少，而这种减少是危险的？
目前我们还不知道。一些研究人员认为，只需少量减少突变亨廷顿蛋白就足以让细胞有机会恢复，因此我们不必担心稍微降低野生型蛋白质的有害影响。另一些人认为，我们需要开发仅关闭突变蛋白质的治疗方法。这被称为等位基因特异性沉默——等位基因是我们对基因的两个拷贝中的每一个的称呼。
等位基因特异性沉默听起来非常明智——如果我们能够靶向突变基因，为什么我们不这样做呢？缺点是，要仅靶向一个基因拷贝，您必须在每个患者的 DNA 中寻找两个等位基因之间的个体“拼写”差异。幸运的是，这种差异很常见，但我们仍然可能需要几种不同的药物，以便能够为尽可能多的患者提供有针对性的治疗。有些患者没有任何可以像这样靶向的合适的拼写差异。
关于是否需要等位基因特异性沉默的争论仍在继续，但好消息是，我们不必等待更长的时间才能得到答案，因为不同的研究小组目前正在测试这两种技术。
挑战五：副作用
即使可以避免降低野生型亨廷顿蛋白的可能问题，基因沉默治疗仍然可能具有副作用。
一个问题是所谓的“脱靶效应”，即药物分子粘附到除亨廷顿蛋白以外的基因的信息分子上并干扰它们。这可能会产生很多问题。
另一个问题是，大脑的免疫系统最终可能会对抗被泵入其中的“外来”分子，这可能会使情况变得更糟。
我们现在需要认真对待这些可能的副作用，因为我们仍处于在动物身上进行测试的阶段。即使是很轻微的不良影响也可能是坏消息，特别是如果基因沉默最终被用于多年，以预防已进行阳性测试的人出现症状。
科学家们正在努力生产出具有最低严重副作用风险的最佳分子，只有最安全的分子才会被提交进行人体试验。
何时，何时，何时？
对基因沉默的兴奋是合理的，因为许多研究人员认为这是我们开发出成功的 HD 治疗方法的最佳机会。显然有很多问题需要解决，但随着每一年过去，都在取得进展，每个人都同意到目前为止还没有发现任何表明该技术在患者身上不起作用的迹象。
目前，一项 ASO 基因沉默试验正在 ALS（运动神经元疾病）患者中进行。这非常重要，因为它不仅测试了药物，还测试了将药物输送到所需位置的泵和管子输送系统。与此同时，全球许多研究人员正在研究哪种分子最适合在 HD 患者中进行测试。
我们无法确定基因沉默治疗何时可供患者使用，但如果我们没有在不久的将来看到人类 HD 基因沉默试验，HDBuzz 会感到失望。
