随着 UniQure 在基因治疗竞赛中逐渐领先，亨廷顿病迅速传播
FDA 授予降低亨廷顿蛋白的基因治疗药物 AMT-130“研究性新药”资格，为亨廷顿病患者的人体试验扫清道路
荷兰-美国公司 uniQure 已获得美国药品监管机构 FDA 的批准，可以开始有史以来首次亨廷顿病基因治疗试验。他们的计划是使用一种病毒，将其注射到大脑中，使细胞变成一个工厂，制造一种武器来降低有害的亨廷顿蛋白。
降低亨廷顿蛋白的概括
在 HDBuzz，我们对 降低亨廷顿蛋白 特别感兴趣——这是一组治疗亨廷顿病的方法。可以使用许多不同的技术来尝试降低亨廷顿蛋白，以实现一个目标：降低细胞中突变亨廷顿蛋白的水平。
HD 是由我们倾向于称为 HD 基因 的基因突变版本引起的。该基因是 HD 的根本原因，但主要的罪魁祸首是该基因作为配方的 突变亨廷顿蛋白。
我们的细胞不断读取我们的基因以制造新的蛋白质分子。蛋白质是让细胞保持健康并执行其工作的微型机器。但是，细胞不会直接使用 DNA 作为模板来构建新的蛋白质——它们非常小心地将 DNA 中的指令复制成一种密切相关的语言，称为 信使 RNA，以创建该基因的临时副本。然后，信使 RNA 副本用于告诉蛋白质制造机器该怎么做。
降低亨廷顿蛋白旨在减少坏家伙——突变亨廷顿蛋白的产生。最突出的策略包括干掉中间人——信使 RNA 分子——它将遗传信息从 DNA 传递到蛋白质制造机器。
来自 uniQure 的现有方法和新闻
这是一个取得巨大进步的时期，现在 Ionis、Roche 和 Wave Life Sciences 正在进行几项降低亨廷顿蛋白的药物的临床试验。这些药物依赖于 反义寡核苷酸 或 ASO——合成 DNA 的微小片段，可以识别单个信使 RNA 分子并标记它们以进行破坏。
在 2017 年末，我们了解到 使用 RG6042 治疗首次降低了神经系统中突变亨廷顿蛋白，就在本周，第一批患者参加了 Roche 的关键研究 GENERATION-HD1——第一个“3 期”降低亨廷顿蛋白的试验，如果证明可以减缓疾病进展，则可能导致其 ASO 药物 RG6042 获得批准。
但是，还有其他相当不同的降低亨廷顿蛋白的方法，其中一种方法上周获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的大力支持。好消息来自一家名为 uniQure 的公司，该公司总部位于阿姆斯特丹和马萨诸塞州。他们的方法与众不同之处在于，他们试图使用 基因治疗 来降低亨廷顿蛋白。
基因治疗有何不同？
像 Roche 的 RG6042 这样的 ASO 药物可能由 DNA 制成，但该 DNA 不会永久性地整合到接受治疗的患者的细胞中。相比之下，基因治疗涉及改变人类 DNA 或将新的遗传指令插入人类细胞。
这在纸上是一个微妙的区别，但从总体上来说，这可能会产生巨大的差异，因为基因治疗可能会持续数年甚至数十年，这与必须一次又一次给予的 ASO 或常规药物不同，因为它们会更快地失效。
最明显的基因治疗方法可能是编辑我们的基因以去除导致 HD 的突变。这当然很吸引人，但很难安全地做到。相反，大多数从事 HD 基因治疗的公司都在尝试使用它来实现与我们现在知道可以使用 ASO 药物实现的目标类似的目标——取出 RNA 信使，从而减少有害的突变亨廷顿蛋白的产生。
问题在于，大脑中的每个细胞都具有 HD 突变，并且每天都在产生突变亨廷顿蛋白。当前 HD 基因治疗方法的目标是将神经元变成小型工厂，为自身的问题制造解决方案。他们通过给细胞一个 额外的基因 来做到这一点，该基因携带制造武器的指令，以寻找并摧毁亨廷顿信使 RNA。该武器是一小段 RNA，称为
再说一遍
这有点复杂——让我们回顾一下。
问题在于突变的 HD 基因，它产生 亨廷顿信使 RNA，从而告诉细胞制造 突变亨廷顿蛋白。
解决方案是添加一个 新基因，该基因产生另一段 RNA，即 micro RNA 武器。它会粘附在亨廷顿信使 RNA 上，导致其删除。亨廷顿信使 RNA 越少，产生的亨廷顿蛋白就越少。
病毒载体
总的来说，神经元是不可替代的。一般来说，一旦像这样的脑细胞被杀死，它们就不会再回来了。
从治疗 HD 的角度来看，这绝对是一个好消息/坏消息的情况。到目前为止，我们缺乏在 HD 患者大脑中替换死亡脑细胞的技术。然而，好处是，如果我们能够诱骗神经元成为自身的药物工厂，我们只需要做一次，因为希望神经元能够像携带它的人一样长寿。
脑部疾病的基因治疗使用病毒来做到这一点。研究人员已经与一种微小的、无害的病毒（称为 腺相关病毒 或 AAV）合作了几十年。病毒实际上只有一个人生目标——潜入细胞并使该细胞复制产生更多病毒的 DNA。
通常这很糟糕！但是，如果我们取出病毒自身的 DNA，而是用有益而不是有害的指令填充它呢？通过这样做，我们可以利用病毒进入细胞并用新的 DNA 重新编程它的出色能力。
单剂量进行持久治疗听起来很棒，但毫不奇怪，它有一些缺点。
首先，病毒只能通过直接注射到大脑中才能进入神经元。需要进行神经外科手术才能将病毒货物精确地输送到大脑的正确部分。不用说，脑部手术绝非易事。
另一个主要的潜在缺点是，任何副作用以及益处都可能是持久的，并且可能无法关闭。
这是一种高风险、高回报的方法。
AMT-130 和 IND 批准
uniQure 通过创建一种 AAV 病毒，该病毒携带粘附在亨廷顿信使 RNA 上的 micro RNA 武器的指令，从而将其帽子扔进了亨廷顿病基因治疗领域。整个包装——病毒和这些指令——共同构成了“药物”，被称为 AMT-130。
UniQure 本周的重大宣布是，监管药物和临床试验的美国食品和药物管理局 (FDA) 已授予 AMT-130 研究性新药 或 IND 的官方地位。这是任何新药开发中的一个重要里程碑，也是在进行人体试验之前必须清除的主要障碍。UniQure 的声明表明，FDA 已经审查了他们的 AMT-130 数据和计划的研究，并且很高兴他们继续进行。
IND 申请是保密的，因此我们不确切知道该公司提交了什么。但是，在 2018 年的科学会议上，uniQure 提出了数据，表明 AMT-130 在注射到 HD 小鼠的大脑后，能够很好地将其遗传货物输送到神经元中，并且这样做减少了它们产生的亨廷顿蛋白的数量。在运动功能测试中，接受治疗的小鼠比未接受治疗的动物表现更好，并且寿命更长。在猪的较大脑中，他们还证明了病毒货物令人鼓舞地传播到很远的地方，到达了被认为在 HD 中很重要的几个大脑区域。
除了公司进行的动物研究外，IND 申请还将提供大量安全数据、治疗方法制造的详细信息以及有关计划的人体研究的大量信息——包括所涉及的研究人员的专业知识以及拟议的研究将如何进行。
接下来是什么？
凭借 IND 资格，uniQure 正在推进一些相当雄心勃勃的计划。
IND 之后的下一步通常是药物公司进行首次人体研究。在 HD 试验中，我们已经看到公司将初始安全研究（称为 1 期）与对治疗是否达到其目标的某些测量相结合（通常首先在 2 期 研究中收集的信息）。
与此一致，uniQure 的新闻稿称 “FDA 批准 IND 使 uniQure 能够启动其计划的剂量递增、随机和对照的 I/II 期临床试验，以评估单次治疗 AMT-130 在亨廷顿病患者中的安全性、耐受性和有效性。uniQure 预计将在美国开设多个临床试验点，并在今年下半年开始给患者用药。”
虽然新闻稿有时承诺的比他们能够交付的更多，但令人鼓舞的是，uniQure 似乎计划在 2019 年下半年测试他们的药物，并且显然对这些初始研究有一个详细的计划。我们仍然不知道拟议研究的确切细节（或研究地点的地点），但预计会在 2019 年随着计划的制定而了解这一点。
这让我们处于什么位置？
这里有很多需要处理的内容，但总的来说，这是朝着正确方向迈出的一大步，我们建议您将此公告添加到我们在进入 2019 年时要感谢的事情列表中。我们以两个杰出的亨廷顿蛋白降低项目开始这一年，这些项目正在患者中测试 ASO 药物，现在第一种降低亨廷顿蛋白的基因治疗方法可能会并行进行。其他几家公司正在研究基因治疗方法，包括 Voyager 和 Spark Therapeutics——尽管还没有一家公司获得 uniQure 刚刚获得的 IND 批准。
每种方法都有其自身的一系列潜在风险和益处。在这个阶段，没有人知道降低亨廷顿蛋白的最佳方法是什么，这就是为什么同时进行所有这些人体研究是正确的。
所有这些公司和监管机构都看到了这些计划的潜力，这真是令人鼓舞。我们期待在 2019 年继续为您带来更多令人兴奋的降低亨廷顿蛋白的新闻。
