解读近期基因治疗新闻
Voyager Therapeutics 正转向采用新技术来递送基因治疗，并放弃了原计划的亨廷顿病临床试验。但…
Voyager Therapeutics 最近宣布将公司战略转向一项令人振奋的新型基因治疗递送技术。遗憾的是，这也意味着短期内他们放弃了此前计划在亨廷顿病患者中测试基因治疗的计划。虽然这个消息令人失望，但现在采用新方法的决定可能会在长期内带来更安全、更精确、侵入性更小的亨廷顿病治疗方案。
这个消息为 HDBuzz 团队提供了一个机会，可以更多地讨论当前的形势并分享基因治疗管线的最新消息。
遗传学简要回顾
在我们深入探讨亨廷顿病基因治疗管线之前，让我们回顾一些基础遗传学知识。随着基于 RNA 的新冠疫苗的出现，我们都听到了很多关于 RNA 的讨论。但 RNA 与 DNA 有何不同，改变它们中的任何一个意味着什么？
您可以将 DNA 想象成一份蓝图——它是您体内每个细胞在遗传层面上的总体规划。为确保这份总体规划保持完好无损，细胞会制作 DNA 的副本用于制造蛋白质。这份 DNA 的副本就是 RNA。由于 RNA 只是一份副本，即使它有些破损也可以继续使用。如果破损了，细胞可以从 DNA 蓝图中再制作一份 RNA 副本，瞧！细胞就有了一份新的 RNA 副本，可以用来生产更多蛋白质。
科学家们利用这些知识，想出了巧妙的方法来让细胞产生更多或更少他们感兴趣的蛋白质。
应用于亨廷顿蛋白降低
就亨廷顿病而言，我们希望减少对细胞造成损害的亨廷顿蛋白的产生——这被称为亨廷顿蛋白降低。这可以通过两种方式实现：
1) 在 RNA 副本产生时将其销毁，但保持 DNA 蓝图完整。这是反义寡核苷酸（ASOs）背后的策略，比如罗氏和 Wave 正在试验的那些。
2) 修改 DNA 蓝图的信息，使其无法复制到 RNA 中，或包含新的指令以帮助破坏 RNA。这种方法就是我们所说的“基因疗法”——它改变了蓝图的产物，但不会改变蓝图本身。
虽然上述两种策略最终都会降低亨廷顿蛋白的产生，但它们因几个原因而有所不同。主要区别在于仅销毁 RNA 副本需要重复给药。因为细胞仍然保留着亨廷顿蛋白的原始 DNA 蓝图，它会继续制作更多的 RNA 副本。所以除非持续销毁副本，否则亨廷顿蛋白仍会被产生。虽然重复给药可能看起来很麻烦，但这种方法意味着任何只针对 RNA 的药物效果最终都会消失——这是一个额外的安全优势。
像 uniQure 和 Voyager 正在研究的亨廷顿蛋白降低基因治疗方法，是通过一次性向大脑细胞递送遗传指令来靶向亨廷顿蛋白。这些指令然后会告诉细胞持续产生可以干扰亨廷顿蛋白制造的 RNA 分子，从而降低蛋白质水平。这是一种一次性的方法——无需重复给药。但需要考虑的是，这种方法也意味着如果因亨廷顿蛋白降低而出现其他影响，就无法逆转。
重要的是要注意，即使在这些基因治疗方法中添加了 DNA，也不会编辑人的 DNA。这意味着虽然基因治疗会对接受治疗的人产生益处，但不会传递给后代。那需要像 CRISPR 这样的基因编辑策略。
该公告包含了大量企业和投资者信息，但其科学内容主要集中在改进的基因治疗递送系统和专有发现平台上，这些技术的结合可以使 Voyager 开发出针对亨廷顿氏症等罕见疾病的低侵入性基因治疗递送方法。
目前针对亨廷顿病等脑部疾病的基因治疗策略需要进行脑部手术，因为这些改变 DNA 的药物无法穿过大脑屏障。这个主要限制是 Voyager 想要克服的问题。
Voyager 分享了什么？
2021 年 8 月 9 日，Voyager Therapeutics 发布了一份关于其财务状况、最近领导层变动以及重要的是，其科学管线重大转变的新闻稿。该公告包含了大量企业和投资者信息，但科学内容主要集中在改进的基因治疗递送系统和专有发现平台上，这些结合起来可以让 Voyager 开发出针对亨廷顿病等罕见疾病的侵入性更小的基因治疗递送方法。
与 Voyager（以及 uniQure 等其他公司）开发的先前基因疗法一样，递送过程涉及将基因药物包装在一种名为 AAV 的无害病毒中。在 HD 基因疗法领域，AAV 用于传递基因指令，使细胞将其一小部分机器转移到产生针对扩展的 HD 基因的基因“解毒剂”。
Voyager 已开发出专有的新型 AAV 包装，并从猴子身上收集到证据，表明这些 AAV 可以以更高的安全性、效力和准确性递送。他们还投资了一个新的发现系统，用于识别和改进用于其他疾病和药物靶点的 AAV。
这对亨廷顿病基因治疗意味着什么？
虽然到目前为止，亨廷顿病治疗的 AAV 递送需要脑部手术，但使用 Voyager 新平台开发的药物可以通过血液注射递送，因此有可能实现对大脑的低侵入性递送。
新闻稿表示，Voyager 将把重点转向新技术，远离现有的旧技术。好处是下一代技术；坏处是这意味着 Voyager 将不再继续开发他们此前为亨廷顿病开发的治疗方案。这种药物 VY-HTT01 原本计划在今年晚些时候进行名为 VYTAL 的临床安全性试验。尚未招募任何参与者——仍处于早期规划阶段。
虽然失去一个即将进入临床的基因治疗是一个重大的短期挫折，但 Voyager 现在转向适应新的科学发展为亨廷顿病提供了一个新的、可能更好的治疗途径。
管线中的其他基因治疗
幸运的是，还有其他公司正在研究基因治疗方法，他们最近也公开更新了他们正在进行或即将进行的亨廷顿病试验。我们在下面为每个试验提供了简要总结；请继续关注这些努力推进时的额外更新。
亨廷顿病基因治疗领域的第一家公司是 uniQure，他们正在开发一种名为 AMT-130 的病毒治疗，其目标是向脑细胞递送指令，用于制造一种特殊的 RNA，该 RNA 将找到并销毁亨廷顿基因的 RNA。通过这种方式，基因治疗可以用来永久诱导亨廷顿蛋白降低。经过多年在动物身上的谨慎工作后，uniQure 启动了他们的安全性研究，截至今年夏天，他们已经成功完成了计划中 26 名患者中的 12 名的手术。严格规范的时间表使团队能够仔细监测任何安全隐患，到目前为止还没有出现任何问题。
处于临床前开发阶段的其他基于病毒的亨廷顿蛋白降低基因治疗公司包括 Spark、赛诺菲和 AskBio。
另一种亨廷顿蛋白降低的基因治疗方法依赖于一种称为锌指的新型工具。我们自 2012 年起就在 HDBuzz 上撰写这种方法，最近（2019 年）还报道了在亨廷顿病小鼠中的大规模研究。最近，日本制药公司武田从最初开发这些药物的 Sangamo Therapeutics 接手了亨廷顿病项目。锌指方法用于亨廷顿蛋白降低的一个关键优势是，它允许选择性地沉默仅突变的亨廷顿基因，同时保留几乎每个亨廷顿病患者都有的正常拷贝。
靶向 RNA 副本的策略
我们提到了罗氏和 Wave 在今年春天未成功结束的试验中使用的多次递送策略。尽管遭遇这些挫折，ASO 和其他基于 RNA 的策略仍在积极开发作为亨廷顿病治疗方案。
Wave Life Sciences 重新设计了他们的 ASO 药物的化学结构，这可能带来更好的效力，并能够在亨廷顿病患者中使用更低的剂量。他们已宣布计划在 2021 年底前启动新 ASO 的安全性试验。这种药物称为 WVE-003，它靶向扩展形式的亨廷顿蛋白。
诺华和 PTC Therapeutics 正在开发称为剪接调节剂的药物，这些药物也靶向亨廷顿蛋白 RNA，但可以口服。我们在最近的一篇文章中介绍了诺华的药物 branaplam；计划在 2021 年底前开始在亨廷顿病患者中进行试验。
其他公司在基因治疗领域及其他方面所做的广泛努力表明，目前正在采用许多非常令人振奋的策略来解决亨廷顿氏症问题。
NeuBase Therapeutics 正在开发一种称为 NT0100 的 ASO 药物，该药物也旨在仅靶向扩展形式的亨廷顿蛋白。
7 月底，一家名为 Vico Therapeutics 的公司获得了一项特殊的罕见病治疗地位，即孤儿药认定，用于开发他们的亨廷顿病 ASO，称为 VO659。
像 Atalanta 和 Alnylam/Regeneron 这样的公司正在开发通过 RNA 干扰（RNAi）降低亨廷顿蛋白的方法，类似于 ASO，这些方法靶向 RNA 副本并需要多次递送。
更多方法
还有更多正在开发的策略，其中一些也依赖于基因治疗或销毁 RNA 副本，比如靶向 CAG 重复的扩展，这正在被 Triplet Therapeutics 和 LoQus23 Therapeutics 等公司探索。
还有许多亨廷顿病药物开发方法与遗传学不同，而是专注于解决亨廷顿病生物学的其他方面，如保护或增强神经元之间的连接，或治疗攻击性、记忆问题或运动问题。我们在最近的
要点总结
脑部疾病的基因治疗是试图对抗亨廷顿病最前沿的方法之一。与任何新领域一样，在通往治疗的道路上必然会有许多起起落落。Voyager 最近的更新就是一个很好的例子——虽然他们不会在今年晚些时候进行计划中的试验令人失望，但他们开发了这些新技术并希望将其应用于帮助亨廷顿病家庭是非常令人兴奋的。其他公司在基因治疗领域及其他领域的广泛努力表明，正在将许多非常令人兴奋的策略应用于亨廷顿病问题。
