亨廷顿病青年成人研究 (HD-YAS) 确定了最佳时期：无症状但有可测量的变化
我们知道，亨廷顿病相关的变化可能在症状出现前多年发生，但这些变化究竟多早开始呢？一个研究团队通过对未发病亨廷顿…
由亨廷顿病研究先驱莎拉·塔布里齐博士领导的一项新研究，对距离预测症状发作还有多年的未发病亨廷顿病青年成人进行了一系列临床测试。这项研究的目标是确定一个“最佳时期”——即亨廷顿病参与者没有出现任何可观察到的症状，但疾病进展的标志物开始显示出最早变化的时间。这是一项具有挑战性的任务，但亨廷顿病研究人员迎难而上！
青年成人研究——评估距离预测亨廷顿病发作还有 24 年的患者
HDBuzz 的读者无疑都知道，针对亨廷顿病的药物试验正在计划和进行中，种类繁多。其中一些药物直接靶向突变的亨廷顿病基因，或由其产生的蛋白质。为了验证这些方法是否有效，研究人员需要找到合适的时机来测试他们的药物。
研究人员感兴趣的关键问题是：治疗亨廷顿病的最佳时机是什么时候？一些研究人员认为，最佳治疗时机可能是在亨廷顿病的最早期阶段——在任何脑细胞开始死亡和出现任何功能衰退之前。但由于我们知道情绪和精神变化甚至可能在症状出现前 10 到 15 年发生，以前没有人确定健康的基线何时开始转变为症状发作——直到现在！
由塔布里齐博士领导的团队着手尝试识别亨廷顿病的最早期阶段——即患者功能完全正常，但存在一些可测量的衰退标志物。最后一点非常重要。需要有某种可测量的变化，以便当治疗策略有效改善亨廷顿病进展时，研究人员即使在亨廷顿病的最早期阶段也能测量到改善。
塔布里齐博士的研究名为青年成人研究，简称 HD-YAS。这项研究调查了 130 多名青年成人，其中包括亨廷顿病基因携带者以及非亨廷顿病个体，平均年龄为 29 岁。携带亨廷顿病基因的参与者预计距离发病还有大约 24 年。这使得它成为有史以来对症状前亨廷顿病基因携带者进行的最早的综合评估之一。
所有参与者都接受了大量旨在评估患者认知和精神组成部分的测试。其中一些测试包括脑成像、血液采集、脊髓液采集、认知评估（计划、注意力、记忆）和精神评估（抑郁、焦虑、行为）。因此，这些参与者受到了非常彻底的检查！
认知和精神功能得以保留，但 NfL 升高
“这意味着，无论我们如何仔细观察距离发病如此之远的亨廷顿病突变携带者，确实存在一个时期，即使最敏感的测试也未显示出任何变化，与没有突变的人相比。”
他们描述的研究的第一个主要组成部分是认知和精神评估。他们的发现令人惊叹：在对亨廷顿病基因携带者和非亨廷顿病个体进行的所有认知和精神测试中（测试种类繁多），没有一项显示出任何差异——哇！这意味着，无论我们如何仔细观察距离发病如此之远的亨廷顿病突变携带者，确实存在一个时期，即使最敏感的测试也未显示出任何变化，与没有突变的人相比。
这项研究还检查了大脑各个部分的尺寸，以确定这些区域的变化可能多早发生。亨廷顿病影响的主要大脑区域之一是纹状体，它由两个部分组成，称为壳核和尾状核。随着时间的推移，这些区域的细胞流失导致亨廷顿病进展时，这些大脑区域会萎缩。
虽然尾状核大小没有变化，但在携带突变的人群中，即所谓的 preHD 组中，壳核大小有所减小。但这种差异很小，并且与 preHD 组预测的发病年限不符，这意味着需要进一步研究以了解这种变化的含义。未评估的其他大脑区域未显示出大小差异。
这项研究的最后一个主要组成部分是生物标志物——即患者样本中随疾病进展而变化的可测量标志物。识别亨廷顿病患者的生物标志物对于追踪疾病进展和衡量治疗效果至关重要。
目前，我们拥有的最可靠的亨廷顿病生物标志物之一是神经丝轻链蛋白（NfL）水平的变化。虽然它可以在血浆中测量，但检测脑脊液中的 NfL 水平似乎更敏感和准确。我们已经撰写了关于 NfL 及其在未来亨廷顿病试验中可能发挥的作用的 文章。
HD-YAS 发现，preHD 组的血液和脊髓液中的 NfL 水平都有所升高。由于 NfL 水平随脑细胞损伤而升高，这表明 preHD 组的大脑承受着一定程度的压力，即使距离症状发作还有很长时间。
尽管这看起来可能是一个负面发现，但实际上非常好！尽管 NfL 水平升高，但研究参与者并未因此经历任何认知或精神方面的影响。这意味着已经确定了一个时间点，在该时间点上，亨廷顿病突变携带者的功能完全正常，但仍可通过生物标志物测试来确定治疗方法是否有效。这正是 HD-YAS 旨在确定的！
这些发现对该领域和未来的试验意味着什么？
总体而言，HD-YAS 得出结论，脑脊液中的 NfL 水平可能是亨廷顿病症状发作前最早可检测到的事件。这些研究人员还发现，运动、认知和精神功能保持不变，甚至在预测发病前长达 24 年——这是一个惊人的消息！
当这项研究与其他大型研究（如 TRACK-HD、PREDICT-HD 和 ENROLL-HD）结合时，一幅全面的、预测性的图景开始形成。感谢 HD-YAS 以及之前的研究，我们现在知道，最早、细微的功能变化始于症状发作前 24 到大约 15 年之间。
“虽然我们都希望亨廷顿病患者即使在症状发作后也能恢复功能能力，但根据目前的数据，我们并不知道这一点。但如果我们发现亨廷顿病患者需要在症状出现之前接受治疗，那么根据 HD-YAS，我们现在确切地知道何时是最佳时机。”
HD-YAS 的发现对该领域来说是一项重要发现，它指出了亨廷顿病个体中存在健康基线的时间。如果研究人员了解到治疗亨廷顿病患者的最佳时机是在任何症状发作之前，我们现在就有了关于这个时间点的概念。这对于设计旨在预防而非治疗亨廷顿病的未来临床试验至关重要。
你是否错过了机会？
值得注意的是，这些结果并不意味着在症状发作后降低 HTT 就不会有效果。这个问题仍然悬而未决。III 期 tominersen 试验的完整结果将帮助研究人员了解患者在功能开始衰退后是否能恢复认知、精神和运动功能。跟踪勇敢的试验参与者在继续服用 tominersen 后的进展，对于确定是否需要后续试验至关重要。
虽然我们都希望亨廷顿病患者即使在症状发作后也能恢复功能能力，但根据目前的数据，我们并不知道这一点。但如果我们发现亨廷顿病患者需要在症状出现之前接受治疗，那么根据 HD-YAS，我们现在确切地知道何时是最佳时机。这使得研究人员能够领先一步，迅速开展工作，节省宝贵时间。
