解析 Wave 的 PRECISION-HD2 亨廷顿蛋白降低试验公告

目前已有多种名为反义寡核苷酸（ASO）的 DNA 类药物正在进行亨廷顿病临床试验，旨在降低大脑中有害的突变型亨廷顿蛋白的产生。Wave Life Sciences 一直在同时进行两种新型 ASO 药物的试验，这些药物通过脊髓注射给药。在新年前，Wave 宣布 PRECISION-HD2 试验中的药物成功降低了脊髓液中突变型亨廷顿蛋白的浓度。降低幅度相对温和，为 12%，因此该公司将在两项试验中都增加高剂量组。虽然投资界似乎对需要增加试验组感到失望，而且我们需要看到完整的结果，但对我们来说，现在世界上有多种亨廷顿蛋白降低药物是个好消息。

降低亨廷顿蛋白

导致亨廷顿病的基因突变通过指导细胞产生有害的突变型亨廷顿蛋白来损害大脑。减少这种蛋白的产生 – 即亨廷顿蛋白降低 – 是亨廷顿病药物开发的主要焦点。

一种名为 HTTRx 的药物在几年前引起轰动，因为据报道它成功降低了亨廷顿病患者脊髓液中突变型亨廷顿蛋白的产生。该药物已更名为 RG6042，目前正由罗氏/基因泰克在GENERATION-HD1 试验中进行测试，希望能告诉我们降低亨廷顿蛋白的产生是否能减缓疾病的进展。

RG6042 是一种由 DNA 制成的药物，可以中断蛋白质的生产链。这类 DNA 药物被称为反义寡核苷酸或ASO。

Wave Life Sciences是第二家开始测试亨廷顿病 ASO 药物的公司。Wave 希望达到同样的目标 – 降低突变型亨廷顿蛋白 – 但采用了不同的方法。

每个人都有两个亨廷顿基因拷贝——一个遗传自母亲，一个遗传自父亲。一个异常拷贝就足以通过导致细胞产生突变蛋白而引发亨廷顿病 (HD)。但这些细胞也会产生正常或健康的蛋白质版本。科学家将这种基因或蛋白质的健康版本称为“野生型”，因为它是在“自然界”中最常见的类型。

罗氏的 RG6042 对突变型和健康版本的亨廷顿蛋白具有相同的作用 – 它无法区分这两种生产线，预计会同等程度地降低突变型和野生型亨廷顿蛋白。

Wave 的 ASO 药物旨在仅针对突变版本的亨廷顿蛋白，而相对保持野生型的产生不变。

这要困难得多，这就是为什么 Wave 必须设计两种不同的药物，每种都针对与导致亨廷顿病的突变一起遗传的单个字母遗传拼写差异。这些拼写差异本身并不会产生任何作用，但可以用来引导药物到达蛋白质生产线的突变侧，适用于在正确位置具有正确遗传标记的人。Wave 估计约三分之二的亨廷顿病人群会具有一种或另一种必要的遗传标记，使他们适合使用其两种药物中的一种进行治疗。

Wave 的两项试验于 2017 年启动。它们分别被称为 PRECISION-HD1 和 PRECISION-HD2，测试的药物分别为 WVE-120101 和 WVE-120102。在每项试验中，患者被随机分配接受药物或安慰剂（不含药物的注射）治疗。随着试验的进行，尝试了四种不同剂量的药物，这在我们查看本研究结果时需要记住。试验时间较短 – 每位患者约五个月的治疗。

头条新闻

Wave 的最新新闻稿公布了 PRECISION-HD2 试验的首批结果。新闻稿宣布 WVE-120102 在将所有活性治疗组合并并与安慰剂治疗组进行比较时，成功降低了脊髓液中的突变型亨廷顿蛋白。Wave 的公告给出了突变型亨廷顿蛋白降低程度约为12%的数据。

如果药物有效，我们预期更高剂量会产生更大的效果。这被称为剂量依赖性反应，如果在临床试验中能够证明这一点，就会增强药物达到预期效果的论据。Wave 的公告没有提供太多细节，但表示在查看所有治疗组时，在测试的最高剂量下，亨廷顿蛋白的降低确实显示出剂量依赖性反应。

需要明确的是 – Wave 尚未发布足够的信息让我们完全理解在 PRECISION-HD2 研究中脊髓液中突变型亨廷顿蛋白的数量与给药剂量之间的关系。我们预计，像这些小型早期试验常见的情况一样，更多数据将很快公布，我们将能够评估这种关系。

试验背后的主要原因——安全性，虽然重要却容易被忽视。从现有信息来看，短期安全性良好。药物治疗患者中“不良事件”的发生率不高于接受安慰剂的患者。就其本身而言，这是这项首次人体试验的一个非常可靠的结果。

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药物也是类似的。罗氏的 RG6042 是第一个降低亨廷顿蛋白的 ASO 药物，两年后，我们有了更多关于他们如何做到这一点的细节，而且试验的完整结果已经发表。Wave 的结果不可避免地会被仔细审查以进行比较。由于 Wave 的药物和罗氏的药物之间存在重要差异，这样的比较可能并不特别有帮助 – 但让我们还是进行比较，看看我们能学到什么。

Wave 的 12% 突变型亨廷顿蛋白降低程度如何比较？RG6042 在较高剂量下使突变型亨廷顿蛋白降低了大约 40% 到 60%。12% 小于 40%，所以这意味着 Wave 的药物不如前者好，对吗？别急…

从根本上说，还没有任何药物被证明可以减缓亨廷顿病的进展，所以我们不知道降低多少突变型亨廷顿蛋白才是理想的。此外，我们还不知道仅降低突变型亨廷顿蛋白（Wave 正在尝试的方法）是否会比 RG6042（针对两种形式的亨廷顿蛋白）更有益且更安全。这就是我们进行这些研究的原因 – 这样我们就能弄清楚哪种方法最安全，对亨廷顿病症状影响最大。

另一个需要记住的重要细节是，两项试验中使用的药物剂量差异很大 – RG6042 研究中的最高剂量是 120 毫克，而 PRECISION-HD2 研究中测试的最高剂量是 16 毫克 – 这是一个很大的差异！

基于这些结果显示他们的药物在较低剂量下是安全的，Wave 已经宣布现在将在 PRECISION-HD2 试验中增加一个额外的给药组，以测试更高剂量 – 每次注射 32 毫克。这是本次试验中最高剂量的两倍。因此，他们报告的 12% 突变型亨廷顿蛋白降低可能只是通向更高剂量更大降低的一个垫脚石。

在药物开发中，增加额外的给药组是一个相当常见的策略，因为即使在动物身上进行了非常详细的工作，在进入人体之前也很难预测什么剂量会是理想的。有时有必要继续增加剂量，在某种成功指标的指导下，直到出现一些问题的迹象，然后回到前一个剂量并在更大的试验中测试。

测试更高剂量将帮助 Wave 发现是否可以实现更大程度的突变型亨廷顿蛋白降低，以及这样做是否安全。根据新的 32 毫克剂量的结果，可能需要进一步提高剂量。

Wave 也在其另一项试验 PRECISION-HD1 中增加了 32 毫克剂量。因此，两项试验的最终结果现在将比最初计划的晚，将在 2020 年底公布。

突变型、野生型和总量

理解这些结果还有另一个复杂之处：记住 Wave 的药物试图只降低突变形式的蛋白质，而不降低野生型形式，而罗氏的药物预计会同等程度地降低两者。

因此，即使两种药物都达到了相同程度的突变亨廷顿蛋白降低，幕后还有更多事情是“突变亨廷顿蛋白”这个标题百分比没有告诉我们的。我们尚不清楚在降低突变型亨廷顿蛋白的同时降低野生型亨廷顿蛋白是否会产生任何影响，而且在罗氏的大型试验完成之前，我们不太可能知道。

对我们来说，这是另一个理由，让我们谨慎地为报告的突变型亨廷顿蛋白降低感到高兴，并尽可能耐心地等待更多信息。

说到野生型亨廷顿蛋白 – 关于 Wave 的药物是否成功地在降低突变版本的同时保持野生型不变，我们能说什么？到目前为止，没有太多可说的！

由于与蛋白质本身的复杂性有关的原因，我们可以相当准确地测量突变型亨廷顿蛋白的水平，但目前没有直接方法测量脊髓液中含有多少野生型亨廷顿蛋白。我们可以测量脊髓液中亨廷顿蛋白的总量 – 这是突变型和野生型的组合池。当 Wave 进行这项测试时，他们发现药物并没有改变它。

这可能看起来很奇怪 – 如果他们将突变型亨廷顿蛋白降低了 12%，并且没有改变野生型亨廷顿蛋白的水平，那么蛋白质的总水平肯定应该下降 6% 吗？可能是 – 但每个测量都有误差，而且这种简单的假设可能建立在不稳固的基础上。

可以肯定的是，在突变型亨廷顿蛋白只有小幅度降低的情况下，很难确定药物对野生型蛋白的影响。在这一点上，我们认为不能得出任何结论。我们需要更多信息，来自更多的人，然后才能开始理解在这些研究中亨廷顿病患者脊髓液中突变型和总亨廷顿蛋白变化之间的关系。

生活很复杂

在这个公告之后，我们注意到社交媒体和新闻中有相当多的猜测。投资界似乎普遍认为这些结果对 Wave 来说应该是令人失望的。

我们并不真的同意这种观点，这种观点似乎来自于对突变型亨廷顿蛋白降低标题百分比的过于简单的比较，以及增加新的更高剂量组可能带来的高昂成本。

事实上，当 RG6042 首次在患者身上由 Ionis 制药公司进行测试时，也经历了完全相同的过程。最初计划了四个剂量水平，但在试验已经进行得相当顺利时又增加了第五个更高的剂量。这里的主要区别是 Wave 在宣布其初步结果的同时宣布了增加另一个剂量组的决定。

我们在这里的建议是 – 像往常一样 – 对新闻中的猜测，尤其是社交媒体上的猜测要持谨慎态度。试图从多个来源获取信息，如果事情令人困惑，很可能是因为没有人知道完整的答案。

作为致力于寻找亨廷顿病有效治疗方法的科学家，我们最关心的是事实和数据。假设 Wave 的公告准确反映了试验数据，它代表了一个重要的里程碑：首次出现了多种可以降低患者脊髓液中突变型亨廷顿蛋白的药物。关键是，我们有针对总亨廷顿蛋白的药物，也有只针对突变型亨廷顿蛋白的药物，这让我们能够在唯一重要的地方 – 亨廷顿病患者身上 – 比较两种方法的风险和益处。

许多问题仍然没有答案，现在我们必须接受这一点。Wave 药物的最佳剂量是多少？Wave 的药物能减缓亨廷顿病的进展吗？它们与其他亨廷顿蛋白降低药物相比如何？这些问题需要更长时间才能回答，我们必须保持耐心和决心完成试验，希望能得出明确的答案。目前，我们谨慎地为 2020 年以一线希望之光开始而感到高兴。

了解更多

• 来自 Wave 的关于 PRECISION-HD2 研究“初步”结果的新闻稿。