亨廷顿病致病蛋白对抗战线上的多方面进展
今年秋季，多家专注于新型亨廷顿蛋白降低技术的公司（包括 Wave、PTC 和 Voyager）发布了激动人心的…
我们已经收到了 Ionis 和 Roche/Genentech 关于其测试降低亨廷顿蛋白产生药物项目的一系列激动人心的更新——但他们不再是唯一的参与者。最近，包括 Wave Life Sciences、PTC Therapeutics 和 Voyager Therapeutics 在内的其他几家公司也发布了关于其亨廷顿蛋白降低项目的重大公告。进展很多，HDBuzz 将在此帮助您理清所有这些方法。
亨廷顿蛋白降低
所有这些方法的共同目标是降低脑细胞中亨廷顿蛋白的含量。亨廷顿蛋白是细胞根据 HD 基因中的蓝图制造的小型“机器”。大多数研究人员认为，导致 HD 脑细胞功能障碍的是突变亨廷顿蛋白，而非 DNA 中的突变本身。
在我们深入探讨之前，先快速回顾一下这个过程的工作原理。细胞遵循 DNA 中的指令，但它们不直接使用 DNA 来制造蛋白质：它们将 DNA 中的指令复制成一种遗传信息的“草稿副本”，这种副本由一种密切相关的化学物质 RNA 制成。科学家将这种草稿副本称为 信使 RNA，简称 mRNA。
因此，我们 DNA 中 HD 基因里的指令被复制到信使 RNA 中，然后由细胞解读以构建亨廷顿蛋白。有点令人困惑，但它确实有效！
如果您只记住一件事，那就是：链条上的任何中断都将阻止细胞制造亨廷顿蛋白。在动物研究中，降低亨廷顿蛋白导致 HD 样症状的显著改善。
这种 HD 疗法被称为 亨廷顿蛋白降低，它是 Ionis/Roche 项目和 即将进行的大型三期临床试验 的基础。然而，最近至少有三家其他公司宣布了各种亨廷顿蛋白降低方法的激动人心进展。
Wave 的靶向方法
“Wave 的方法靶向健康和突变 HD 基因之间、致病 CAG 重复序列之外的微小基因差异。这些微小的‘拼写’差异是正常人类基因变异的一部分，似乎对 HD 症状没有影响。但这些微小的‘拼写’差异为 ASO 提供了一个靶点，使其能够区分正常的 HD 信息和突变信息。”
首先是 Wave Life Sciences 的两项试验，而非一项。我们曾
与 Ionis/Roche 试验一样，Wave 旨在破坏亨廷顿信息，以期改善 HD 症状。但 Wave 采取了略有不同的方法。请记住，几乎所有 HD 患者都带有一个突变 HD 基因和一个正常拷贝。Ionis/Roche 药物靶向这两个拷贝，最终降低大脑中正常和突变亨廷顿蛋白的水平。
Wave 的方法靶向健康和突变 HD 基因之间、致病 CAG 重复序列之外的微小基因差异。这些微小的“拼写”差异是正常人类基因变异的一部分，似乎对 HD 症状没有影响。但这些微小的“拼写”差异为 ASO 提供了一个靶点，使其能够区分正常的 HD 信息和突变信息。
在理想情况下，仅靶向突变 HD 基因显然更好。正常 HD 基因在细胞中扮演着许多重要角色，我们并非完全了解所有这些角色。如果只去除突变拷贝同样容易，那正是我们应该做的。
然而，总是存在权衡。对于亨廷顿蛋白降低疗法而言，权衡在于并非所有 HD 患者都符合 Wave 正在开发的 ASO 的条件。要使他们的方法奏效，患者必须遗传了 HD 突变 并且 也具有药物所针对的基因“拼写”差异之一。
Wave 已在 HD 诊所进行了研究，并表明多达约三分之二的 HD 患者可能适合使用他们开发的两种 ASO 中的一种进行治疗。每种药物都靶向不同的基因变异，拥有两种药物使他们能够将这种方法应用于更大比例的 HD 患者群体。
他们正在加拿大、欧洲和美国对这两种首批突变亨廷顿蛋白降低 ASO 在 HD 患者中的安全性进行测试。类似于 Ionis/Roche 的首次试验，这些研究的目标是确定这些药物是否安全。如果安全，它们将在更大规模的研究中进一步测试其改善 HD 症状的能力。
我们最近也从 Wave 获悉，他们正在幕后研发另一种 ASO，靶向 HD 基因中的又一个变异。这种第三种药物尚未在人体中进行测试，但为不符合现有两种 Wave 药物条件的患者提供了额外的希望。我们希望在 2019 年能听到前两项 Wave 试验的人体安全性研究的初步更新，以及他们开发第三种 ASO 项目的更多细节。
PTC 是什么？
在亨廷顿蛋白降低领域，不仅仅只有 ASO。今年秋季在维也纳举行的欧洲亨廷顿病网络会议上，PTC Therapeutics 的 Anu Bhattacharyya 向 EHDN 的听众介绍了她公司令人振奋的进展，该公司也对将亨廷顿蛋白降低作为 HD 治疗方法感兴趣。
“PTC 正在开发研究人员所称的 小分子药物，这意味着一种有望以药丸形式服用的药物，以降低亨廷顿信使 RNA 的水平。几年前这似乎还是科幻小说，但几家公司已经描述了这种方法似乎有效的实验性药物。”
PTC 采取的方法与 Wave 和 Ionis/Roche 采取的 ASO 方法完全不同。所有其他项目都涉及向大脑或脊柱注射——如果有效，是值得的，但比我们最终希望看到的更具侵入性。PTC 正在开发研究人员所称的 小分子药物，这意味着一种有望以药丸形式服用的药物，以降低亨廷顿信使 RNA 的水平。几年前这似乎还是科幻小说，但几家公司已经描述了这种方法似乎有效的实验性药物。
PTC 处于开发这种干扰特定信使 RNA 新方法的公司前沿，他们将目光投向了 HD。他们开发了一种能降低细胞中亨廷顿蛋白水平的药物。Bhattacharyya 在 EHDN 上首次透露，这些药物在活体小鼠的大脑中也有效——这表明药物可以从胃部进入大脑，这是一项巨大的成就。
尤其令人兴奋的是，即使口服药物在大脑中降低亨廷顿蛋白的量少于注射药物，它仍然可能非常有用。一种降低亨廷顿蛋白的药丸可能意味着，更强效药物的脊髓注射可能每六到十二个月才需要一次，而不是每月或每两个月一次。
PTC 的项目比 Ionis/Roche 和 Wave 的项目处于更早的阶段，因为它仍在动物身上进行测试。但它是一种真正令人兴奋的方法，如果在未来的试验中被证明安全有效，可能会带来真正的益处。PTC 似乎正在为未来做规划——Bhattacharyya 在 EHDN 上告诉听众，PTC 的目标是在 2020 年开始人体安全性研究。令人兴奋的是，PTC 拥有成功的记录，已有两种获批的口服药物用于治疗肌肉萎缩症，这是另一种遗传性神经系统疾病。
Voyager
今年秋季的另一场会议——欧洲基因与细胞治疗学会大会上，我们从 Voyager Therapeutics 获得了另一个激动人心的亨廷顿蛋白降低更新。Voyager 是一家专注于利用 基因疗法 治疗包括亨廷顿病在内的脑部疾病的生物技术公司。
基因疗法与 ASO 或小分子药物的工作方式截然不同。基因疗法依靠微小、无害的病毒将新的遗传信息传递给细胞——在本例中是脑细胞。病毒非常擅长潜入细胞，因此聪明的研究人员已经找到了如何诱导它们将有益物质传递到身体不同细胞中的方法。
在这种情况下，Voyager 的研究团队构建了定制病毒，这些病毒传递指令，告诉脑细胞如何制造一种特殊的 RNA 片段，该片段会寻找亨廷顿 mRNA 并将其摧毁。实际上，该病毒重新编程细胞，使其成为每天生产一种药物的“工厂”，这种药物的作用类似于我们上面讨论的 ASO。
这种方法有一个巨大的优势，即治疗只需进行一次。一旦治疗，脑细胞理论上将无限期地产生降低亨廷顿蛋白的分子。如果安全有效，这显然比每月向脊髓液注射或每天服用药丸更好。
然而，这种方法也有几个潜在的缺点。首先，在现阶段，它可能以我们无法预见的方式变得不安全。而且由于治疗不可逆，我们必须对基因疗法试验的安全性格外谨慎。其次，虽然将这些经过改造的病毒导入小鼠微小大脑中的大多数细胞相对容易，但要对人类大脑中的 860 亿个神经元进行同样的操作则要困难得多。
“Voyager 的研究团队构建了定制病毒，这些病毒传递指令，告诉脑细胞如何制造一种特殊的 RNA 片段，该片段会寻找亨廷顿 mRNA 并将其摧毁。实际上，该病毒重新编程细胞，使其成为每天生产一种药物的‘工厂’，这种药物的作用类似于我们上面讨论的 ASO。”
这使得 Voyager 科学家发布的这一更新尤为引人注目。他们报告了在猴子身上进行的实验，猴子拥有与我们人类大脑更相似的复杂大脑。Voyager 开发了手术技术，帮助病毒扩散到猴子大脑的很大一部分区域，包括深层脑结构和大脑皮层——大脑褶皱的外部区域。
这是一个尤其重要的进展，因为 Voyager 靶向的深层脑结构相对较难被 ASO 药物触及，但在 HD 中起着关键作用。Voyager 的实验还显示，猴子亨廷顿基因得到了很好的抑制——深层脑结构中减少了约三分之二，外部皮层脑细胞中减少了约三分之一。这些都是不错的减少量，人们可能会希望在人类 HD 患者中取得类似结果能带来一些真正的益处。
类似于 Ionis/Roche 试验，Voyager 设想的路径是减少 HD 基因的突变和正常拷贝。鉴于此，以及他们的疗法一旦施用就无法停止的事实，这种方法需要极其谨慎，他们似乎正在通过所有这些猴子研究来采取这种方法。
要点
HD 群体对正在进行的 Ionis/Roche/Genentech 研究抱有充分的兴奋。包括 HDBuzz 在内的每个人都支持这项研究，并寄予厚望，希望它能为 HD 患者带来一些益处。但是，正如这些最新进展所示，它并非唯一的选择。还有其他亨廷顿蛋白降低方法虽然进展不如前者，但提供了巨大的潜在益处。
总结一下：目前正在进行两个针对患者的亨廷顿蛋白降低 ASO 试验项目。其中一个靶向 HD 基因的两个拷贝（Roche/Genentech），已通过安全性测试，并将很快进行疗效测试。另一个仅靶向突变基因（Wave），目前正在进行安全性测试。在此之后，我们有正在进行广泛安全性研究以准备人体试验的单次基因疗法试验（Voyager 及其他公司），以及一种真正新颖的小分子方法（PTC）。
支持多管齐下不仅增加了其中一个成功的机会——它还提供了 不止一个 可能奏效的机会。这预示着一个诱人的未来，即药物组合可能被用于以最低的风险产生最大的益处。组合疗法已在艾滋病、癌症和糖尿病等其他疾病中被证明是成功的。对于正在开发的药物和有效的药物来说，越多越好。
