起飞：首批人类接受了针对 HD 的基因沉默药物治疗！
重大公告：首批 HD 患者接受基因沉默药物治疗
今天传来消息，首批亨廷顿病患者已成功接受了靶向 HD 基因的 基因沉默 药物治疗。这些勇敢的志愿者是首批接受旨在从根本原因上攻击 HD 的药物治疗的 HD 患者，这种治疗方法具有巨大的潜力。这个消息让我们如此兴奋的原因是什么？
基因沉默
包括 HDBuzz 编辑在内的许多 HD 研究人员认为，一种称为 基因沉默 的治疗方法是目前 HD 研究中最令人兴奋的事情。要理解为什么，我们需要介绍一些 HD 的基础知识。
每位 HD 患者都遗传了一个突变版本的基因，我们有时称之为 HD 基因。在科学界，该基因实际上被称为 Huntingtin，缩写为 HTT，但这可能会有点令人困惑。
地球上的每个人都有两个 HD 基因副本，一个从母亲那里遗传，一个从父亲那里遗传。在每位 HD 患者中，其中一个副本都有一种遗传口吃，即基因末端附近的一段重复代码，它会调整该基因的工作方式。事实证明，这是一个坏消息——亨廷顿病是这种口吃长度超过临界阈值的结果。
我们仍然对 HD 了解甚少。HD 基因通常做什么，为什么它有这种重复的 DNA 片段，以及是什么导致它伸展，这些问题我们仍然没有科学共识。
但毫无疑问的是，每位 HD 患者都具有相同类型的突变——HD 基因中重复 DNA 片段的延长。在科学家用来描述遗传序列的代码中，口吃的字母缩写为“C-A-G”，这就是为什么您可能听说过人们谈论“C-A-G 重复”的原因。
这种遗传确定性对于家庭成员来说是可怕的——如果您的母亲或父亲患有 HD，您有 50% 的机会遗传这种可怕的突变。但这个坏消息也有好的一面，那就是这种确定性为我们提供了一个非常好的目标来尝试攻击 HD。既然每位 HD 患者都有一个突变的 HD 基因，为什么我们不尝试摆脱突变基因本身呢？
在之前的几代人中，这就像要求某人伸出手去摘下你最喜欢的星星一样，但我们生活在一个了不起的时代。事实证明，这种事情现在实际上是可能的，因为在过去的 20-30 年里，科学家们开发了一些技术，让我们几乎可以随意关闭给定的基因。
从根本上说，科学家是一群好奇的人。当他们探索和研究细胞如何完成特定任务时，他们发现了一系列关闭某些基因的方法。您可能会听到“反义寡核苷酸 (ASO)”、“锌指核酸酶 (ZFN)”甚至“转录激活因子样效应物核酸酶 (TALEN)”。这种方法背后的想法是相同的：诱骗细胞关闭 HD 基因，并且只关闭 HD 基因。
“这种遗传确定性对于家庭成员来说是可怕的——如果您的母亲或父亲患有 HD，您有 50% 的机会遗传这种可怕的突变。但这个坏消息也有好的一面，那就是这种确定性为我们提供了一个非常好的目标来尝试攻击 HD。”
Isis 和 ASO
许多科学家正在应用上述所有方法（以及更多！）来解决关闭 HD 基因的问题。最先进的程序使用一种称为“反义寡核苷酸”或“ASO”的药物。基本上，ASO 药物是短的、经过大量修饰的 DNA 片段，可指示细胞破坏特定基因。
与一些其他开启或关闭基因的技术相比，ASO 已经存在很长时间了。拥有最先进的 HD 基因沉默计划的公司名为 Isis Pharmaceuticals，该公司成立于 1989 年。对于我们这些记得柏林墙倒塌的人来说，1989 年似乎并没有那么久远，但在生物技术领域，这已经是很长的时间了。
所有这些经验的好处是，Isis 在将 ASO 应用于人类疾病问题方面拥有悠久的历史。他们的各种 ASO 药物的版本已经在成千上万患有各种健康问题的人身上进行了测试。他们还成功地获得了 FDA 等监管机构批准的药物，因此他们对如何将药物提供给人们有一个现实的想法。
对我们来说幸运的是，Isis 开发了一种名为“ISIS-HTTRx”的 ASO 药物，该药物靶向 HD 基因进行沉默。用这种药物的小鼠版本治疗的动物在 HD 样症状中显示出显着而重要的改善，这让许多科学家非常兴奋。
HD 沉默药物在小鼠中的成功是一项了不起的科学，但实际上为 HD 患者进行试验是一个重大且昂贵的问题。Isis 明白他们需要拥有雄厚财力和更多临床试验经验的合作伙伴，才能尽快将药物提供给患者。因此，他们与制药巨头 Roche 合作，以尽可能快速和胜任地测试 ISIS-HTTRx。
首次 HTTRx 研究
正如我们最近在 HDBuzz 上描述的那样（http://en.hdbuzz.net/203），获得药物批准是一个漫长而复杂的过程。第一步是所谓的 1 期 试验。任何 1 期研究都有一个单一的、必不可少的目标：确保实验药物在人体中是安全的。不是小鼠，不是猴子，不是大鼠，而是人。
通常 1 期研究是在健康的志愿者中进行的，但在这种情况下，ISIS-HTTRx 的 1 期研究正在加拿大、英国和德国的 36 名 HD 患者中进行。这似乎是少数患者，但请记住，本研究的目的是确定安全性，因此我们希望治疗少数志愿者，以便在我们在更大的群体中测试该药物之前寻找任何问题。
对于像 ISIS-HTTRx 这样的药物尤其如此，该药物必须直接输送到大脑中。经过大量的实验，Isis 制定了一项计划，将 ASO 直接输送到沐浴大脑的液体中，即 脑脊液 (CSF)。由于这种液体在大脑中循环，因此在脊柱底部输送少量药物应导致药物在整个大脑中传播。
为了弄清楚这种输送技巧，已经在动物和人类身上做了很多功课，但当然，每当我们将实验药物输送到某人的大脑时，我们都必须格外小心。这就是为什么只有相对较少的患者参加 ISIS-HTTRx 的首次 1 期研究。
这种药物在大脑中的扩散问题引起了一个重要的关注。Isis 到目前为止收集的数据表明，该药物可以到达大脑的许多部位，但很少进入大脑中称为 纹状体 的部分。
这太糟糕了，因为纹状体是 HD 中大脑受损最严重的部分。希望用 ASO 修复大脑的其他部分可能对纹状体有很大的好处——弄清楚这是否属实是这些研究的目标之一。
发生了什么？
“对我们来说幸运的是，Isis 开发了一种名为“ISIS-HTTRx”的特定 ASO 药物，该药物靶向 HD 基因进行沉默。”
那么大新闻是什么？很简单——Isis 刚刚宣布，首批患者已成功接受 ISIS-HTTRx 治疗。伦敦大学学院的全球首席临床研究员 Sarah Tabrizi 教授说：“我很高兴这种反义药物现在已经安全地施用于首批患者。受亨廷顿病摧残的家庭已经等待这个里程碑几十年了。我期待确保首次试验的顺利进行，并希望看到 ISIS-HTTRx 通过疗效测试和许可。”
这意味着试验正在进行中，并且首批志愿者已经接受了治疗，没有任何直接的并发症。在接下来的一年左右的时间里，将对这些试验志愿者进行深入研究，以确保他们没有因治疗而产生意外的并发症。还将检查他们的一系列指标，以衡量该药物是否有效，这将为规划未来的 HD 基因沉默研究提供关键信息。
这将走向何方？
这项公告代表着一个巨大的里程碑，但这只是开发 HD 基因沉默方法道路上的一步。如果这项 1 期研究成功并且该药物被证明是安全的，则需要进行另一项试验来证明该药物对 HD 症状有影响。还要记住，这些试验是我们不知道结果的实验——该药物可能是安全的，但对大脑的影响不足以显着影响 HD 症状。
这听起来令人望而生畏，但患者和家属可以感到欣慰的是，这项后续试验的计划已经在进行中。参与该项目的每个人都希望尽快在临床上获得安全有效的 HD 药物。
今天的公告代表着对抗 HD 的漫长斗争中迈出的非凡一步。我们感到非常兴奋，同时也对这项关键试验的研究人员和参与者深表感谢。请继续关注 HDBuzz，以获取有关这些试验进展的更多更新。
