Skyhawk 的药物 SKY-0515 的 1 期结果公布

Skyhawk Therapeutics 宣布了其实验性亨廷顿蛋白降低药物 SKY-0515 的 1 期临床研究结果。与所有 1 期研究一样，主要目标是了解安全性和耐受性。该公告令人鼓舞，因为它表明 SKY-0515 在短期内可以安全地用于亨廷顿舞蹈症 (HD) 患者。让我们深入了解该公司报告的内容。

但首先，什么是 SKY-0515？

SKY-0515 是一种小分子药物，旨在改变 RNA 剪接，即细胞在制造蛋白质之前编辑 RNA 信息的过程。RNA 充当信使，将基因的指令传递给蛋白质，包括在 HD 患者中发生改变的亨廷顿蛋白。

如果剪接被破坏，RNA 分子将无法正确编辑，因此 RNA 会被发送到细胞的垃圾箱。反过来，这意味着可用于制造某些类型蛋白质的指令减少。SKY-0515 是一种称为剪接调节剂的药物，顾名思义，它可以扰乱剪接。

事实证明，SKY-0515 降低了亨廷顿蛋白的水平，该蛋白由在 HD 患者中发生改变的基因产生。它还会影响其他蛋白质，包括 PMS1，该蛋白被确定为 HD 的修饰剂。PMS1 基因中的小字母变化会影响 HD 症状开始的时间，并且该蛋白质与体细胞扩增有关——体细胞扩增是可能驱动 HD 的可能机制中的一个热门话题。

Skyhawk 的科学家认为这是他们的药物可能产生的双重效应。通过降低亨廷顿蛋白 和 PMS1，SKY-0515 可能会减少制造扩增的亨廷顿蛋白的一些有害影响，并改善体细胞扩增。

HD 领域中的其他亨廷顿蛋白降低疗法

Skyhawk 的 SKY-0515 进入了一个不断增长的策略领域，该策略旨在降低亨廷顿蛋白的水平，亨廷顿蛋白是由驱动 HD 的扩增的 HTT 基因产生的有毒蛋白质。

与早期的方法（例如通过脊髓穿刺给药的反义寡核苷酸 (ASO) 或通过脑部手术递送的基于病毒的基因疗法）不同，SKY-0515 是一种小分子化合物，可以通过口服给药并在全身扩散。这与诺华和 PTC Therapeutics 正在开发的另一种用于 HD 的剪接调节剂 votoplam 非常相似。

SKY-0515 是一种完全的亨廷顿蛋白降低药物。这意味着它可以降低亨廷顿蛋白的常规形式，以及由于 HD 突变而产生的这种蛋白质的扩增形式。

在 1 期研究中测试了什么？

SKY-0515 的 1 期研究分为三个部分，分别称为 A、B 和 C 部分。A 和 B 部分是在不携带 HD 基因的健康志愿者中进行的。C 部分是在 HD 患者中测试该药物的研究部分。

Skyhawk 之前分享了该试验所有部分的一些结果，报告称该药物似乎安全且表现符合预期，包括显示出降低研究参与者亨廷顿蛋白的迹象。

该试验的 C 部分测试了两种不同剂量的 SKY-0515，较低剂量为 3 毫克，较高剂量为 9 毫克，以及安慰剂，有时称为糖丸。试验参与者不知道他们服用的是安慰剂还是药物。对参与者进行密切监测，研究人员从血液等样本中收集各种测量数据，以了解药物如何在体内移动以及它是否似乎具有其预期的生物学效应。

虽然安全性仍然是所有 1 期试验的主要重点，但这些额外数据可以帮助指导未来研究的设计，并提供关于该药物是否如科学家所希望的那样发挥作用的早期线索。

Skyhawk 在最新的更新中报告了什么？

根据 Skyhawk 的公告，SKY-0515 在 1 期研究中似乎通常具有良好的耐受性，没有发现重大的安全问题。对于任何希望在开发中取得进展的药物来说，这是重要且必要的第一个步骤。此前，诺华公司开发的另一种剪接调节剂 branaplam 在 HD 患者中产生了明显的副作用，导致试验提前停止，因此我们非常感谢这个好消息！

该数据进一步支持了亨廷顿蛋白降低在试验的时间范围内对人体相当安全的观点，这与其他不同亨廷顿蛋白降低疗法的临床试验结果一致。再次，对整个社区来说都是好消息！

在测试的最高剂量 SKY-0515 下，Skyhawk 报告称，扩增的亨廷顿蛋白水平降低了约 60%。该药物还将编码 PMS1 的信使 RNA 分子的水平降低了约 25%。虽然这两种测量都是基于从血液中采集的样本，但据报道 SKY-0515 能够到达大脑，这对于 HD 治疗至关重要。

重要的是，SKY-0515 可以对全身进行给药。虽然许多 HD 研究主要集中在大脑上，但我们知道身体其他部位也有影响。这对于治疗 HD 可能至关重要，因为身体中的每个细胞都会表达 HD 中的有毒亨廷顿蛋白。

在一小部分参与者中，他们被跟踪长达 9 个月，Skyhawk 报告称，服用 SKY-0515 的人在综合统一亨廷顿舞蹈症评定量表 (cUHDRS) 上显示出平均改善，该量表结合了运动、思维和日常功能。当将这些结果与大型观察性研究的数据进行比较时，接受 SKY-0515 的人似乎比在同一时期内未服用该药物的人通常预期的表现更好。

精明的 HDBuzz 读者会注意到，这与 AMT-130 临床试验数据所做的比较类型相似，该数据在一些 HD 研究人员中存在争议。也就是说，cUHDRS 中明显变化的方向令人鼓舞，但需要更大规模和更长时间的研究才能确定这些变化是否反映出显着的可测量效果。展望未来，可能会在同一试验中对给药组和安慰剂组进行比较。

需要记住的重要注意事项

重要的是要注意，发布的信息非常有限。到目前为止，所分享的只是包含部分数据的媒体稿，并且结果尚未出现在同行评审的科学论坛中。这意味着更广泛的研究界无法独立评估这些发现。

有几个理由可以谨慎地解释这些结果：

• 数量少：本报告缺乏细节，cUHDRS 分析仅包括来自 17 名在 9 个月内接受该药物的参与者的数据。这使得很难弄清楚可能不常见或长期的副作用。
• 关注安全性，而不是益处：这些结果没有告诉我们 SKY-0515 是否以任何方式影响 HD 生物学或症状，只是它似乎是安全的。
• 通过媒体稿进行科学研究：在无法访问基础数据的情况下，我们得出的结论仅依赖于公司的摘要。

这些观点都不是绝对不寻常的，它们只是早期药物开发工作的一部分。但它们是解释该公告的重要背景。

接下来会发生什么？

Skyhawk 已经有一项正在进行的 2/3 期试验，称为 FALCON-HD。虽然这项研究最初在澳大利亚和新西兰的 12 个地点开始，但 Skyhawk 计划继续在其他国家/地区开设试验地点。已有超过 90 名参与者至少接受了一剂 SKY-0515。

FALCON-HD 正在招募2 期和早期 3 期 HD患者，目标是总共纳入约 520 名参与者。参与者被随机分配接受 SKY-0515 或安慰剂，参与者和研究人员都不知道谁接受哪种治疗。SKY-0515 作为每日一次的药丸服用，剂量水平为三种不同剂量之一，至少服用 12 个月。

除了监测安全性外，该研究旨在了解 SKY-0515 在体内的行为方式，以及它是否对 HD 的体征和症状产生可测量的影响。研究人员还在研究生物标志物，以了解该药物是否影响亨廷顿蛋白和 PMS1 蛋白的水平。

总结

令人鼓舞的是，看到 HD 的新治疗理念进入人体测试，并且 1 期安全性数据是未来所有进展的必要基础。

SKY-0515 增加了亨廷顿蛋白降低临床领域的多元化和竞争，其中包括来自 8 家以上不同公司的药物，对于一种罕见疾病来说，这是一个巨大的数字！它补充了以不同方式靶向亨廷顿蛋白的其他努力，所有这些都朝着我们寻找可以安全有效地使 HD 患者受益的方法的目标迈进。

这不仅在未来提供了更多选择，因为并非所有人都以相同的方式对药物做出反应，而且市场上更多的降低药物将（希望）导致有竞争力的药物定价。

HDBuzz 将继续密切关注事态发展，并在获得更详细的数据时进行报告。

摘要

• 令人鼓舞的早期安全性数据：Skyhawk Therapeutics 报告称，其口服剪接调节药物 SKY-0515 在 1 期研究中通常具有良好的耐受性，包括在 HD 患者中。
• 观察到亨廷顿蛋白降低：在测试的最高剂量下，SKY-0515 将血液中扩增的亨廷顿蛋白水平降低了约 60%，并且还降低了 PMS1 的信使 RNA，PMS1 是一种与体细胞扩增和 HD 发病相关的基因。
• 不同于过去的方法：与 ASO 或基因疗法不同，SKY-0515 是一种每日一次的药丸，可到达大脑并对全身进行给药，从而增加了亨廷顿蛋白降低领域的多元化。
• 谨慎乐观：有限的参与者数量和仅通过媒体稿发布的数据意味着现在得出关于益处的结论还为时过早，但结果支持进入更大规模、更长时间的试验。

了解更多

原始媒体稿和社区信函可在下面和Skyhawk 网站上找到。