研究“口吃”：900,000 个基因组为我们揭示了 DNA 重复序列的增长规律
⏱️阅读时长 7 分钟 | 导致亨廷顿舞蹈症 (HD) 的 CAG 重复序列往往会随着年龄的增长而增长。一项针对 90 多万人的新研究揭示了类似的模式，并发现 CAG 的增长也可能发生在基因组的许多其他部位。
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自从 1993 年发现致病基因以来，科学家们一直在深入研究亨廷顿舞蹈症 (HD) 的遗传学。与许多其他遗传疾病（其中一个或几个 DNA 字母的变化就足以致病）不同，HD 是由亨廷顿 (HTT) 基因中不断重复的三个字母序列 (CAG) 扩增引起的。当这种遗传“口吃”变得太长（通常为 40 个或更多 CAG）时，就会引发 HD。最近，科学家们发现 CAG 重复序列在人的一生中会在细胞内继续扩增。HTT 基因中 CAG “口吃”的这种持续增长，可能是决定疾病何时发作的关键步骤。
但 HTT 并不是唯一含有不稳定遗传“口吃”的基因。哈佛大学的 Po-Ru Loh 博士领导的一个团队分析了 90 多万人的基因组，以调查其他 DNA 重复序列的行为。他们的发现表明，重复序列扩增是普遍存在的，并且可能受类似的分子途径控制。
遗传“口吃”常见吗？
虽然科学家知道 HTT 中的 CAG 重复序列会在人的一生中增长，并在代际之间发生数量变化，但对于这在其他重复序列中是否常见则知之甚少。人类基因组包含数十万个短的重复 DNA 序列。这些重复序列是否也会随着年龄增长或在代际之间增长（或缩小）？如果是这样，它们是否与其他人类疾病有关？是否可能存在一种共同的潜在细胞过程发生了故障，从而导致了这些遗传“口吃”？这些正是 Loh 博士及其同事着手调查的问题。
在近百万个基因组中寻找重复序列
测量遗传“口吃”原则上听起来很简单，但在近百万人中准确识别重复序列在技术上是极其困难的。想象一下，试着数一数“the the the the the the”这样的句子中同一个单词出现了多少次。现在想象一下字体大小是 0.0001（分子级字体！）。如果增加或减少了一个“the”，要辨别它发生在何处或到底有多少个副本，其难度超乎想象。
研究 DNA 需要研究人员使用一系列化学反应来制备它，包括涉及产生许多 DNA 副本的酶的反应。这个过程带来了另一个问题：复制酶通常会添加原始样本中不存在的额外重复序列。为了克服这些挑战，Loh 博士及其团队开发了复杂的计算和统计方法，以识别并过滤掉这些“虚假”重复。然后，他们利用剩余的样本估算了基因组中约 350,000 个位置的重复序列长度。
整个基因组中的 CAG 重复序列
团队首先开始寻找 CAG 重复序列。虽然存在许多其他类型的重复 DNA，但已知 CAG 重复序列会导致包括 HD 在内的多种疾病。研究人员确定了 18 个位置，在这些位置上，一些人拥有异常长的 CAG 重复序列，这可能表明发生了扩增。其中最常见的扩增之一发生在一个名为 TCF4 的基因中，在近 9% 的研究参与者中发现了扩增的重复序列。发现长重复序列并不一定意味着它会导致疾病，但它确实表明 CAG 重复序列倾向于增长。团队还发现了 15 个位置，其中的 CAG 重复序列在代际之间改变了长度，这与 HD 类似。这些结果表明，在 HD 中观察到的遗传“口吃”可能是更广泛的遗传模式的一部分。
我们仍然不知道随年龄增长的重复序列扩增是否会触发 HD，但证据正变得越来越有说服力。
在确定了一些 CAG 重复序列长于预期且可以在代际间延长之后，接下来的大问题是它们是否会在人的一生中增长。这是一个关键问题，因为 CAG 重复序列随时间的增长被认为会导致 HD 的发病。在他们检查的 15 个 CAG 重复序列中，有 4 个显示出这种“年龄依赖性”的扩增。其中一个发现尤其令人意外：在名为 GLS 的基因中携带扩增 CAG 重复序列的人，患严重肾脏疾病的风险增加了约 14 倍。这表明重复序列扩增可能与比我们目前所知更多的疾病有关，而我们之所以刚刚发现它们，是因为 DNA 中的重复序列很难被察觉。
为什么遗传“口吃”会增长？
想象一台坏掉的打印机，它在处理包含重复单词的句子（例如“can can can can can can”）时很吃力。每次重新打印句子时，都会添加额外的“can”——CAG 重复序列的行为与之类似。因为每个 CAG 看起来都与下一个和前一个完全相同，细胞机器有时会打滑、偏离位置并添加额外的副本，导致遗传“口吃”的长度随时间发生变化。
研究人员想了解为什么有些人的重复序列扩增速度比其他人快。他们专注于 TCF4 基因中的扩增重复序列，因为这些重复序列很常见，且在血细胞中差异很大。通过在整个基因组中进行搜索，团队发现了 7 个似乎与 TCF4 扩增相关的遗传变化。令人兴奋的是，其中四个位置位于 DNA 修复基因（MSH3、FAN1、ATAD5 和 PMS2）中，而这些基因此前已被证明与 HTT 中的 CAG 重复序列扩增有关。这些发现进一步证明了 DNA 修复基因在控制重复序列扩增中起着关键作用。
重复序列扩增的“减速带”
研究还发现，遗传“口吃”中的微小中断可以减缓 CAG 重复序列的增长。想象一下序列“can can can can can”。因为每个单词都一样，DNA 复制机制很容易偏离位置。现在插入另一个单词“can can yes can can”。这个微小的中断就像一个减速带，打破了重复模式，帮助 DNA 机制追踪其位置。例如，在 TCF4 基因中，带有一次微小中断的 18 个 CAG 重复序列的扩增速度，比没有中断的 18 个 CAG 重复序列慢 135 倍。
像这样的序列中断与 HD 高度相关。虽然极其罕见，但带有 CAG 重复序列中断的人，其发病年龄明显晚于预期。科学家们已经在努力工作，以开发针对重复序列的基因疗法。
这对亨廷顿舞蹈病意味着什么？
这项研究的一个主要启示是，CAG 重复序列具有天然的增长倾向，并且一些相同的 DNA 修复机制会影响不同基因的这种扩增。DNA 修复机制在 TCF4 和 HTT（以及许多其他重复序列）中的参与，有力地支持了这些途径是重复序列扩增——或许也是疾病发作——的核心这一观点。我们仍然不知道随年龄增长的重复序列扩增是否会触发 HD，但这些日益增多的证据表明两者之间存在着耐人寻味的联系。
一个重要的局限性是，这项研究主要测量了血细胞中的扩增。血细胞中的重复序列增长并不一定意味着大脑中也存在同样的增长，因为每个细胞积累扩增的速度和方式都取决于复杂的细胞过程。
尽管如此，这项研究强调了对针对重复序列的基因疗法以及改变 DNA 修复途径活性的治疗方法的需求。这两种方法都已在研究中，但仍需要更多研究来确定它们在人体中是否安全有效。
摘要
- 科学家研究了 90 多万人的重复 DNA 序列。
- 他们发现 CAG 重复序列可以在代际之间以及人的一生中扩增。
- 一些相同的 DNA 修复基因会影响 TCF4 和 HD 基因中的重复序列扩增。
- CAG 重复序列中的微小中断显著减缓了它们的增长，这为开发针对重复序列的疗法提供了支持。
- 大多数测量结果来自血液，因此需要进一步研究以了解这些发现如何应用于大脑。
