2026 年亨廷顿舞蹈症治疗大会 – 第 1 天

HDBuzz 团队最近参加了在加利福尼亚州棕榈泉举行的第 21 届年度亨廷顿舞蹈症治疗大会 (HDTC)。从 2 月 24 日到 26 日，我们提供了会议的现场一线报道，分享了亨廷顿舞蹈症 (HD) 研究领域的尖端科学。我们的帖子已汇编在下方的全会摘要中。让我们深入了解第 1 天发生的事情！

HDBuzz 团队很高兴能再次回到阳光明媚的棕榈泉，参加又一年的亨廷顿舞蹈症科学盛会——今年还有贴纸！

David Margolin – uniQure 公司 AMT-130 的最新进展

在会议以基础研究演讲拉开帷幕之前，我们听取了来自 uniQure 的 David Margolin 的分享，他介绍了正在进行的 AMT-130 试验信息。他的重点将放在他们如何利用统计学方法来减少试验中的偏倚。

David 首先对 AMT-130 进行了概述，这是一种降低亨廷顿蛋白的基因疗法，通过手术注入纹状体，即大脑中对 HD 最敏感的部分。他正在讲解他们用来确定谁可以加入研究以及如何进行分析的标准。

接受 AMT-130 治疗的人员的部分数据并非与安慰剂组进行比较，而是与 ENROLL-HD（一项对 HD 患者进行长期随访的观察性研究）的参与者进行比较。

uniQure 对数据应用了称为“倾向评分匹配”的统计方法。这是一种将试验参与者与非试验参与者的相似人员进行匹配的方法。因此，试验中的人员与 ENROLL 研究中处于相似疾病阶段的人员进行了匹配。其目的是帮助减少数据集内的变异性。

该研究试图回答的主要问题是，AMT-130 是否有助于减缓 HD 症状的进展，这是通过一组称为 cUHDRS 的测试来衡量的，该测试用于衡量 HD 的运动和思维症状。

这是 uniQure 此前分享过的数据：他们最大的发现是，在约 3 年前接受手术的 17 人中，AMT-130 将一种称为运动总分 (TMS) 的运动指标的进展减缓了 60%。

此外，NfL（一种可以衡量神经损伤的生物标志物）通常会增加 10-15%，但在本研究中它下降了 8-9%。NfL 上升速度减慢表明脑细胞正受到保护。这正是我们想要听到的！

研究开始时纹状体体积较大的人似乎从 AMT-130 中获益最多，这表明早期治疗可能很重要。入选标准非常严格，参与者必须根据症状和大脑体积处于特定的 HD 阶段，只有约 30% 的筛选者进入了研究。

在匹配 ENROLL-HD 的人员时，他们无法比较的一项指标是通过 MRI 测量的大脑体积，因为 ENROLL 并不收集该数据。为了帮助减少这种偏倚，uniQure 应用了高度专业化的匹配统计学。

对照组和参与者组的匹配越紧密，我们就越有信心认为进展减慢是由于 AMT-130 引起的，而不仅仅是因为他们本来就会进展得更慢。

他们还报告称，已经招募并入组了一个由 6 名试验参与者组成的新队列，他们将接受 AMT-130 治疗。

虽然这些数据中最令人兴奋的部分已在 几个月前被广泛报道，但今天的演讲应用了新的统计方法来对其进行强化。这有望进一步加强 uniQure 向 FDA 申请加速批准的理由。

精简观点：关于 HTT DNA、RNA 和蛋白质的新视角

Cliff Brangwynne – “相分离”简介

下一场演讲回到了实验室研究，由普林斯顿大学的 Cliff Brangwynne 带来。他不是“HD 圈内人”，因此听取他作为领域外人士的观点可以帮助 HD 研究人员以不同的方式思考自己的工作。有新人加入该领域总是件好事！

据 Cliff 介绍，他的工作研究“软物质物理学”——凝胶、泡沫、乳液——并指出我们的身体最像这些“软绵绵”的结构。

他将细胞比作机器，但要注意的是，细胞内部结构的动态性非常强，而且大多数蛋白质都有许多无序区域——虽然我们可能认为它们像涂了油一样运转顺滑，但据 Cliff 说，情况可能会变得一团糟！

细胞由许多较小的部分组成，称为“细胞器”。细胞器是细胞内微小的专门口袋，执行特定的功能，从存储遗传物质（细胞核）到分解不需要的蛋白质部分（溶酶体）。

许多细胞器，如线粒体（细胞的动力源），通过膜与细胞的其他部分隔开。但越来越清楚的是，细胞可以利用“软物质物理学”来划分细胞器并保持它们的有序性。

在职业生涯早期，Cliff 正在研究一种微小的实验室蠕虫，称为秀丽隐杆线虫，它们含有这些无膜结构，称为“P 颗粒”。随着时间的推移，它们最终只出现在蠕虫的一端。他证明了它们像液体一样，行为有点像熔岩灯里的物质。非常有物理学融合宿舍时尚感。

这种“液-液相分离”及其在活细胞中如何发生是 Cliff 实验室的主要研究重点。他们在试管和活细胞中都做了大量工作。这与 HD 相关，因为这些类液态物质与具有蛋白质聚集体的疾病有关。

如果我们能通过稳定或修饰亨廷顿蛋白来控制它所呈现的液态，就可能改变该蛋白质的毒性，并可能代表一种新的治疗路径，这在某些其他疾病（如癌症）中已经实现了。

有一些证据表明亨廷顿蛋白在类液态和类固态之间转换，关于哪种形式的亨廷顿蛋白毒性最强存在很多争论。Cliff 使用特殊的显微镜和激光来可视化蛋白质结构的形成，并探究它们如何冷凝和移动。利用这项技术，他甚至可以在细胞中画出爱心和笑脸！

这项工作也适用于 HD，因为相变在 DNA 损伤修复中发挥作用，而 DNA 损伤修复已成为疾病的潜在驱动因素。这些修复蛋白的状态可能会影响 CAG 重复序列的扩增（体细胞不稳定性），这目前是药物开发的巨大重点。

Rachel Harding – PolyQ 对相分离的影响

HDBuzz 自己的 Rachel Harding 在加利福尼亚州棕榈泉举行的 2026 年亨廷顿舞蹈症治疗大会上惊艳全场！

接下来是 HDBuzz 自己的 Rachel Harding！当她不在为 HDBuzz 忙碌时，Rachel 研究 HD 相关的亨廷顿蛋白扩增如何影响其 3D 结构和功能。

她的实验室制造了具有不同长度 polyQ（CAG 的蛋白质对应物）的高质量全长亨廷顿蛋白，可以在试管中进行研究——对于这样一个巨大的蛋白质（我们体内最大的蛋白质之一）来说，这绝非易事。

亨廷顿蛋白几乎总是被发现与一种名为 HAP40 的蛋白质“搭档”。当在试管中（细胞或生物体外）研究时，这两种蛋白质都非常稳定。在那里，当亨廷顿蛋白与其“死党”HAP40 结合时，它不会像我们在实际大脑组织中看到的那样发生“聚集”。

无论 polyQ 部分有多长，亨廷顿蛋白的稳定性和结构都保持得非常相似。这是一个巨大的难题，因为我们知道人类和动物的 HD 症状源于亨廷顿蛋白的扩增。

她实验室的一些实验表明，亨廷顿蛋白具有那种“熔岩灯”特性，会变得漂浮和结块，并且它可能会与 DNA 和 RNA 结合。

他们接着询问这在细胞中可能意味着什么，并发现亨廷顿蛋白在 Cliff 在上一场演讲中提到的那种“冷凝细胞器”中结合了一种名为 NEAT1 的特殊 RNA 分子。

但亨廷顿蛋白实际上是否分离成了不同的液体“相”？Rachel 将这比作制作油醋沙拉酱的过程——你可以搅拌它，但最终它会分离成各自的成分。他们可以通过溶液变得多浑浊来衡量这一点。

亨廷顿蛋白似乎确实分离成了动态液滴，可以进出细胞的“油”和“醋”阶段——而这些液滴的性质取决于 polyQ 重复序列的长度。

他们甚至可以使用 Rachel 所谓的“《星际迷航》牵引光束”将液滴固定在原位，以便更仔细地观察。polyQ 越长，液滴看起来就越奇怪，它们就越难融合在一起。这意味着 polyQ 越长，亨廷顿蛋白液滴就变得越坚硬、越缺乏弹性。

Rachel 新兴的理论是，亨廷顿蛋白液滴随着时间的推移变得动态性降低且更加稳固，从而产生一个阈值，长 CAG 重复序列随着动态性降低而变得毒性更强。很难推测具体是如何发生的，但她的实验室有一长串问题需要探索！

Ralf Langen – HTT1a 片段的相分离

接下来是来自南加州大学的 Ralf Langen。他以另一场关于我们看到的亨廷顿蛋白形成的这些液态固体团块的演讲结束了本节会议。

Ralf 研究亨廷顿蛋白的微小片段及其在 HD 中的作用。他实验室的目标是了解这些蛋白质片段如何形成团块（聚集体），并设计能够与其结合并改变其行为的药物，以治疗 HD。

亨廷顿蛋白可以呈现多种形式，从单体（一个蛋白质）到寡聚体（几个蛋白质开始形成较大的结构），再到纤维和束（许多亨廷顿蛋白以有序结构堆叠）。研究人员认为这些不同形式对脑细胞的毒性可能有所不同。

虽然 Rachel 谈到了全长亨廷顿蛋白进出油醋状态的情况，但 Ralf 报告说，他的实验室观察到仅包含 polyQ（CAG 的蛋白质对应物）扩增的亨廷顿蛋白小片段也会发生这种情况。

Ralf 的实验表明，当亨廷顿蛋白片段形成“冷凝物”——开始形成 Rachel 描述的那些液滴时——这可以作为快速转变为更稳定结构的种子，一些研究人员认为这些结构可能毒性更强。

他勇敢地分享了科学家所谓的“负面数据”——这意味着他们设计的一些实验没有成功，但它们为未来的实验提供了参考，因此仍然提供了非常宝贵的信息。

在显微镜下观察这些冷凝物的实验使他们能够可视化亨廷顿蛋白从在细胞周围弥散漂浮到形成巨大的稳定团块的超快转变。而且它发生得很快！大约在 10 分钟内。

为了进一步深入研究相分离（那种油醋现象）并了解不同的亨廷顿蛋白形式最终去了哪里，Ralf 的团队使用另一种在渐冻症（ALS）中发挥作用的疾病蛋白 (TDP-43) 进行了巧妙的实验。似乎 TDP-43 也会形成冷凝物。

其他小组也研究了 TDP-43 在 HD 中的作用。在人类大脑中，TDP-43 被发现与亨廷顿蛋白出现在相同的位置，因此 TDP-43 可能会控制亨廷顿蛋白的冷凝。

Ralf 的小组发现，并非 TDP-43 影响亨廷顿蛋白的相分离，而是亨廷顿蛋白的小片段影响了 TDP-43 的相分离，因此这两种分子之间似乎存在相互作用。

Ralf 的实验室正在检查亨廷顿蛋白与其他疾病蛋白之间的相互作用，以及亨廷顿蛋白不同片段之间的相互作用，以更好地了解它们如何影响彼此的结构、稳定性和外观。

这些相互作用可能会导致亨廷顿蛋白去往不该去的地方并附着在不该附着的结构上，了解这些相互作用可以帮助我们发现新的治疗路径。

Elena Cattaneo – 超越 CAG

Elena Cattaneo 使用干细胞来模拟亨廷顿舞蹈症。利用这些细胞，她能够使用显微镜拍摄图像，并检查 CAG 扩增如何影响它们的行为和近距离外观。

接下来是 Elena Cattaneo，她是 HD 研究领域的传奇人物，已经从事 HD 研究数十年。她将向我们介绍她的一个项目，重点关注 HTT 蛋白的一个特定片段。

HTT 蛋白中有各种“结构域”，就像组合成整个结构的小乐高积木。Elena 正在观察名为“脯氨酸结构域”的乐高积木——这是 polyQ（CAG 的蛋白质对应物）之后的一段重复 DNA 字母，编码脯氨酸（一种蛋白质构建块）。

她认为这个脯氨酸结构域，而不仅仅是 polyQ 结构域，也导致了疾病。Elena 研究在这些不同结构域上有细微差异的小鼠。她认为这些微小的变异导致了毒性的差异：人类是唯一自然患上 HD 的物种。

Elena 想知道脯氨酸结构域是否可能导致 HTT 在人类中增加的毒性。为了回答这个问题，她正在使用干细胞——这些细胞可以被诱导分化成许多不同的细胞类型，包括脑细胞。

在这些干细胞中，她的实验室构建了 DNA 序列的不同变体——就像以各种顺序组合乐高积木一样——他们可以通过插入更多或更少的重复序列来增加或减少脯氨酸。这使他们能够研究不同的序列如何影响 HTT 蛋白的毒性。

她还交换了小鼠和人类代码之间的一些乐高积木，以观察物种间毒性的差异。

将人类脯氨酸结构域换成小鼠的，可以减轻干细胞中亨廷顿蛋白的有害影响。这表明人类脯氨酸结构域中存在某些特定的东西，正在驱动这些细胞的毒性。

她深入研究了细胞制造的所有不同蛋白质的水平，小鼠换人类脯氨酸的交换也使许多 HD 相关的变化恢复了正常。这表明脯氨酸结构域也对影响疾病的分子效应有贡献。

Elena 将人类脯氨酸结构域描述为 HD 疾病特征的“放大器”。

Elena 实验室提出的下一个问题是，脯氨酸结构域是否会导致 HTT 蛋白产生一种短而有毒的片段，称为 HTT1a。有趣的是，人类脯氨酸结构域似乎会导致有毒 HTT1a 片段水平的增加。

这些结果表明，脯氨酸结构域似乎确实在 HTT 蛋白的毒性中发挥了作用。非常酷！沿着这一思路，我们可能会在 HTT 分子上找到另一个尝试降低毒性的靶点。

Elena 过去在研究不同物种（包括植物！）中的 HTT 方面做了很多很酷的工作。

她现在正在详细阐述她实验室的努力，以了解为什么小鼠脯氨酸结构域似乎不会导致 HTT 的毒性行为，而人类脯氨酸结构域却会。亨廷顿基因脯氨酸结构域的小鼠和人类序列之间的小差异可能导致其 RNA 结构的差异，进而导致与 RNA 结合的蛋白质之间的相互作用，从而可能导致 HD。该领域的其他工作也支持这一理论。

Elena 对她及他人研究结果的解释是，人类脯氨酸结构域重塑了 HTT RNA 的结构，使分子的某些部分能够与 RNA 结合蛋白接触。

RNA 结合蛋白可能控制有毒 HTT1a 片段的产生量，因此了解这些序列和结构并开发操纵它们相互作用的方法可能代表另一种治疗路径。

Veronica Brito – 化学修饰可能导致毒性

接下来是来自巴塞罗那大学的 Veronica Brito。她的演讲重点是 HTT 信息分子（称为 RNA），以及它是如何产生、加工、用于制造 HTT 蛋白并被移交给细胞垃圾桶的。

RNA 分子可以点缀微小的化学修饰，这些修饰会改变它们的行为、在细胞中的位置以及它们与其他分子的相互作用。了解这些修饰如何随疾病而变化可以帮助发现新的治疗路径。

Veronica 的团队对一种名为“m6A”的修饰感兴趣。它可以影响 RNA 的各种功能以及它如何被切割成段，从而使其在细胞内执行不同的任务。

在 HD 模型小鼠中，她发现不同的 RNA 信息分子被 m6A 修饰。有趣的是，这种修饰变化并没有改变产生的 RNA 遗传信息的数量。这表明这些细微的 HD 相关变化被更通用的技术忽略了。

Veronica 随后放大观察，看看 HTT 本身是否会根据 CAG 重复序列的长度而受到不同的 m6A 修饰。与健康的“野生型”小鼠相比，具有模拟 HD 的 CAG 重复扩增的小鼠在 HTT RNA 信息的特定部分具有 m6A 修饰。

HTT 上这些 HD 特异性的 m6A 修饰似乎与有害的 HTT1a 蛋白片段水平一致，这或许表明这种修饰影响了毒性。

为了测试这一点，Veronica 使用化学工具阻断了细胞中添加 m6A 修饰的过程。这导致了 HTT1a 水平的变化，表明 m6A 修饰可能在其调节中发挥作用。阻断 m6A 的添加似乎也提高了全长 HTT 蛋白的水平。

然而，该化学工具改变了所有分子中的 m6A，而不仅仅是 HTT，因此结果可能是由于基因组另一部分的变化引起的。为了弄清楚这一点，Veronica 的团队现在正在设计一种方法，专门改变 HD 模型小鼠中 HTT 上的 m6A 修饰。更多地了解 m6A 对 HTT 的影响可以帮助我们更好地理解有毒的 HTT1a 片段是如何产生的。

Sarah Tabrizi – 绘制 HTT1a 图谱与治疗干预

今天上午会议的最后一位发言人是来自伦敦大学学院的 Sarah Tabrizi。Sarah 是一位明星临床科学家，她今天的演讲重点是关于 HTT1a 片段蛋白的理解如何影响开发治疗 HD 新药的决策。

该领域其他人的工作表明，在小鼠中，HTT1a 的数量随着 CAG 重复序列变长而增加。Sarah 现在正在探究人类的情况，我们如何用药物干预，以及是什么让它们有效或无效。

Sarah 的实验室成功制造了一系列“等基因”干细胞系。这意味着在不同培养皿中生长的细胞在整个基因组中都是遗传一致的，除了 HTT 基因的 CAG 数量。这一成就花了 8 年多时间——这是一个艰难的实验！

他们制造了 CAG 数量为 30、47、70、93 和 125（原始捐赠者的 CAG 数量）的细胞。他们还制造了更长的 CAG 数量，包括 130、140、175、185、190 和 210！！这些较长的数字对于研究细胞中超长 CAG 的后果非常重要。

所有这些了不起的科学研究都得益于一位 HD 患者慷慨无私地捐献血样。Sarah 的团队能够利用该样本产生的干细胞，并将它们培养成他们喜欢的任何细胞类型，包括神经元。

这些细胞系是测量 HD 各种标志和特征的绝佳工具，包括哪些基因被开启和关闭、CAG 数量随时间的体细胞扩增，以及 HD 神经元的健康和功能。

他们观察了具有不同起始 CAG 数量的细胞中 CAG 重复序列随时间扩增的速度。当起始长度约为 70-90 个 CAG 时，体细胞扩增的速度有相当大的增长。

起始 CAG 长度越长，预计开始进一步扩增（体细胞不稳定性）的时间就越早。她估计，对于 50 个重复序列，细胞获得 1 个 CAG 重复序列大约需要 12 年，但如果起始重复序列超过 150 个，细胞可能在几个月内就会获得额外的 CAG。

在这些细胞中，Sarah 还看到了 HTT 蛋白团块，这在培养皿中生长的人类细胞中历来难以观察到（尽管我们几乎总是在人类和小鼠的大脑组织中看到它们）。这为研究人员提供了一个新的、强大的工具来研究活体人类细胞中的 HTT 蛋白团块。

Sarah 与一家名为 Takeda 的公司合作，应用药物来改变扩增 HTT 的水平和稳定性。这些被称为锌指蛋白 (ZFP) 的药物可以将扩增的 HTT 降低约 60%。

额外的 ZFP 可以将一种名为 MSH3 的分子水平降低约 80%，科学家已经证明，随着时间的推移，MSH3 会导致某些细胞中 HD 患者 CAG 重复序列的持续扩增。

在 HD 小鼠中，他们正在单独测试这两种药物，以及联合测试。她提到，未来的治疗方法很可能会同时针对扩增的 HTT 和 MSH3。

针对扩增 HTT 和 MSH3 的 ZFP 都减缓了小鼠中 CAG 重复序列的扩增——针对 MSH3 的药物减缓了 94%！降低扩增的 HTT 使扩增减缓了 76%。有趣的是，当 HTT 和 MSH3 同时降低时，减缓效果达到了与单独降低 MSH3 相似的平台水平。

Sarah 指出，她的 一些结果与他人在人类大脑组织研究中的发现相吻合。在这两个系统中，CAG 重复序列在较短的重复长度下扩增缓慢，并随着 CAG 大小的增加而提速。

这项工作强调了 HD 家庭捐献大脑对于推进 HD 研究的重要性。这是一份巨大的礼物，可能并不适合所有人。但它对于推进我们对 HD 的认知起到了至关重要的作用。

拥有一个模拟人类大脑数据的培养皿细胞模型的强大之处在于，可以在细胞上进行人类大脑无法进行的额外实验，例如基因操作和药物测试。

体细胞不稳定性

午餐后，我们回到科学会议，探讨体细胞不稳定性现象，重点关注出错并导致脑细胞中 CAG 重复序列随时间扩增的 DNA 修复机制。

我们从 大规模人类遗传学研究中得知，参与 DNA 修复的基因会影响 CAG 重复序列的扩增，这种联系在许多 HD 动物和细胞模型中都得到了证实。

Karen Usdin – HD 中的重复序列收缩

本节会议的第一位发言人是 Karen Usdin，她在 NIH 领导一个实验室。她的实验室研究体细胞不稳定性——即 DNA 不稳定的现象。这可能发生在许多疾病中，而不仅仅是 HD。Karen 的实验室专注于由重复序列扩增引起的疾病中的不稳定性。

不稳定性意味着 DNA 不仅可以扩增，还可以收缩。这在 HD 研究中已被观察到很长时间，小鼠模型的重复序列数量可能会突然崩溃。Karen 向我们展示了这种突然收缩如何在其他重复序列疾病（如脆性 X 综合征）中发生。

在脆性 X 综合征中，这些收缩并不是因为用于复制基因组或修复 DNA 的机制；它们发生在包含这种重复序列的基因被开启时，即转录过程中。Karen 假设 HD 可能也是如此？

Karen 的团队和其他人也证明，重复序列收缩在某些组织中似乎比其他组织更多。与大脑组织、皮肤或其他器官相比，位于大脑底部的垂体似乎具有最多的重复序列收缩。

这些收缩发生在他们研究的小鼠的整个生命周期中，在起始重复序列较长的小鼠中，垂体收缩更为剧烈。似乎最初重复序列会有所增加，随后会出现收缩。

总而言之，这指向了体细胞不稳定性更复杂的观点，在不同类型的疾病模型小鼠、不同组织和不同时间点会发生不同类型的变化。

她的团队一直在探索鼓励收缩的方法，这将对许多重复序列疾病有益。消除一个名为 PMS2 的基因（已知该基因会影响 HD 症状开始的时间）似乎会促进更多的收缩。

然而，Karen 和她的实验室仍在努力确定收缩过程的精确分子细节。体细胞不稳定性似乎涉及不同细胞在不同时间范围内不同（有时是相互竞争）的过程——这是 HD 研究中一个令人兴奋但复杂的领域！！

Petr Cejka – 扩增与收缩的分子

接下来是来自生物医学研究机构（瑞士）的 Petr Cejka。在 Petr 的演讲中，我们将更多地了解体细胞不稳定性详细的分子基础。这项工作对于确定人类 HD 症状如何产生以及新药的靶点非常重要。

Petr 的团队应用生物化学技术在试管中研究细胞机器，以弄清楚细胞中体细胞不稳定性究竟是如何发生的。他们有兴趣了解其中两台机器，即 MutSβ (beta) 和 MutLƔ (gamma)，是如何“修复” CAG 重复序列的。

当 DNA 链中连续出现大量 CAG 时，可能会发生环出，此时 DNA 链无法形成熟悉的螺旋结构——有点像拉链脱轨。事实证明，MutSβ 和 MutLƔ 会在形成环出结构的对侧链上，就在环的上方进行切割。

某些 DNA 序列（字母组合）似乎会影响开始修复过程的 DNA 切割位置。切割似乎总是发生在 DNA 字母 A 之后，且其两侧有大量的 DNA 字母 G 或 C。

这些机器在较小的环出和 DNA 螺旋形成中的微小错配上效果最好。较大的环不能被 MutSβ 和 MutLƔ 很好地“清理”。

重要的是要记住，这是 Petr 团队在试管中观察到的结果。他提醒我们，在将这些发现应用于我们对人类 HD 的理解时应当谨慎。

Petr 的团队还观察了另一台名为 FAN1 的分子机器。该基因被称为 HD 的“遗传修饰因子”，因为 FAN1 基因中微小的 DNA 字母变化会影响 HD 症状发作的时间。

FAN1 可以在许多地方切割 DNA，但当调节蛋白 RFC 和 PCNA 加入其中时，FAN1 的切割就会集中在精确的区域。早期数据表明，在 FAN1 切碎 DNA 后，另一台名为 POLD1 (“pole-D-1”) 的分子机器可以整理环出。关于这个特定参与者的了解较少，但我们对引导这一过程的分子了解得越多，我们拥有的潜在药物靶点就越多。

Richard Fishel – 观察工作中的分子

在茶歇前的下一位发言人是来自俄亥俄州立大学的 Richard Fishel。他的实验室开发了实时成像这些 DNA 修复机器的方法。

Richard 的实验室使用带有专门激光的高级显微镜来逐个观察分子——这是理解复杂细胞过程的惊人细节水平。分子机器被仔细地贴上发光标签，以便 Richard 的团队可以追踪这些蛋白质在修复 DNA 时是如何移动的。

Fishel 实验室正在使用他们的专业工具来观察我们之前了解过的一些 DNA 修复机器——MutS⍺、MutLƔ 和 PCNA。他们可以算出这些修复蛋白在 DNA 上停留多长时间、它们如何沿 DNA 移动以及它们如何协同工作。

这些分子机器中的突变会导致某些癌症并引起遗传代码内的不稳定性。然而，另一台名为 MutSβ 的分子机器似乎在癌症和 DNA 损伤中不起作用，这就是为什么 HD 研究人员认为它是影响体细胞扩增的一个很好的药物靶点。

环出在具有大量重复序列的 DNA 中很常见，例如 HD 基因中的 CAG 片段。不同的分子修复机器沿 DNA 滑动，发现其中一个环出，就无法跨越。MutSβ 会被最小的环出卡住，而 MutL 机器只会被大得多的环出卡住。

接下来，Richard 的团队试图弄清楚环出之间的距离如何影响这些帮助修复 DNA 的不同分子机器的招募。Richard 认为这种分子水平的分析可以帮助我们弄清楚为什么像 HD 这样的疾病具有特定的重复序列阈值。

针对体细胞扩增的公司

下一组演讲来自正在开发针对体细胞不稳定性的 HD 疗法的公司。他们每个人都处于研究的临床前阶段——他们已经确定了预计会对 HD 产生影响的分子，但尚未准备好在人体中进行测试。

Andy Billinton – 提高 FAN1 水平以控制扩增

临床前会议的第一场演讲来自代表 Harness Therapeutics 的 Andy Billinton。他们有一种独特的策略来针对体细胞不稳定性：提高一种名为 FAN1 的蛋白质水平。

我们经常听到针对分子以降低其水平，但提高水平实际上更棘手。这需要巧妙的药物发现技巧，这也是 Harness 方法背后的核心秘诀。

Harness 对 FAN1 感兴趣，因为它在研究 HD 患者整个遗传构成的的大型研究中表现强劲。具有导致较高 FAN1 蛋白水平的微小遗传变化的 HD 患者，其 HD 症状和体征出现的时间比预期的要晚。

FAN1 是一个有助于调节某些细胞中 CAG 重复序列随时间扩增的基因。正因为如此，研究人员认为，如果我们能提高 FAN1 的水平，我们就能减缓 CAG 重复序列的扩增，并推迟 HD 症状的发作。

Harness 使用的方法利用了微小的遗传物质片段，称为反义寡核苷酸 (ASO)。他们的 ASO 药物与细胞中用于降低 FAN1 水平的信息（称为微小 RNA）结合。

当他们阻断这些微小 RNA 时，FAN1 信息停留的时间更长，这使得细胞机器能够从该信息中制造更多的蛋白质。非常聪明！

FAN1 的增加有助于平衡 DNA 修复，稳定 CAG 重复序列长度。Harness 希望这将有助于治疗 HD。

Harness 正在使用已被诱导分化为脑细胞的干细胞进行研究。通过应用他们的 ASO 药物，他们能够使 FAN1 的水平翻倍。反过来，这减少了 CAG 体细胞扩增。

Harness 公司的技术被称为 MISBA（微小 RNA 位点阻断 ASO）——这个名字相当绕口！它针对的是调节 FAN1 的微小 RNA，通过延长该信使分子的留存时间，从而帮助提高 FAN1 蛋白的水平。

ASO1025 似乎是 Harness 平台迄今为止开发出的最佳药物样分子。它能提高多种不同类型细胞中 FAN1 的水平和活性。这反过来有助于减缓体细胞不稳定性——真是个好消息！

他们还在“类脑器官”中测试了 ASO1025。类脑器官是在培养皿中生长的复杂人类细胞层，展现了人类大脑的一些特征。这些类脑模型显示出体细胞扩增现象，就像亨廷顿病（HD）患者的大脑一样。

ASO1025 可以有效地渗透到这些类脑器官中。Harness 目前正在努力确定它是否击中了目标信使分子，以及它是否能够提高 FAN1 蛋白的水平和活性——更多更新即将发布！

未来，他们的目标不仅是针对 FAN1，还要针对 MSH3——这种“一箭双雕”的方法可能真正调节 HD 的体细胞扩增。

这是 HD 药物研发领域一家新晋公司带来的令人兴奋的进展，但在 ASO1025 进行人体测试之前，仍有很长的路要走。我们期待随着 Harness 在通往临床的道路上继续进行模型测试，能有更多更新。

Jang-Ho Cha —— 降低 MSH3 水平并利用计算机预测结果

接下来发言的是来自 Latus Bio 的 Jang-Ho Cha。Latus 也在致力于开发新型疗法来针对体细胞扩增，并有望治疗 HD。

Latus 的主要重点是设计无害病毒，将药物输送到体内的特定部位，包括受 HD 影响的大脑深部结构。关于 Latus 的另一个酷炫之处在于，尽管他们是一家年轻的公司，但其大部分科学家在 HD 领域已经深耕多年。

他们的方法是尝试降低 MSH3 的水平。这是我们在本节早些时候听到的 MutSβ DNA 修复复合物的关键组成部分。它在遗传学研究中被确定为 HD 症状何时开始的“遗传修饰因子”。

作为一名临床神经学家，Jang-Ho 与观众分享道，大脑治疗的三大规则是：位置，位置，还是位置。将疗法输送到大脑的正确区域至关重要。值得庆幸的是，我们知道 HD 受影响最严重的大脑部位，这正是 Latus 计划输送药物的地方。

Jang-Ho 正在分享接受其无害病毒药物包治疗的非人灵长类动物的数据，这是许多基因疗法在进行人体测试前的关键步骤。Latus 的药物能够到达 HD 中最脆弱的大脑区域。

Latus 解决的另一个问题是，需要降低多少 MSH3 才能对 HD 的进展产生影响？他们根据我们对 CAG 扩增和疾病发作的了解，开发了一个非常酷的计算机模拟。这种计算机建模让他们能够预测，在给定的 CAG 长度和特定的 MSH3 降低量下，他们预期能看到多少临床获益。

例如，如果他们针对 50% 的细胞并降低 50% 的水平，在 CAG 长度为 40 的情况下，他们认为可以看到超过 50 年的获益。哇！尽管这只是计算机建模的预测，但看到这些结果非常令人鼓舞！

虽然预测显示，在较大年龄接受治疗且 CAG 重复次数较高的患者获益较不显著，但 Jang-Ho 展示的计算机模型预测表明，每个人都能从 MSH3 的降低中获益。

注射了其降低 MSH3 药物 LTS-201 的小鼠显示出体细胞扩增率显著降低，这表明该药物正按照 Latus 团队的预期发挥作用。但小鼠的大脑很小，复杂程度远低于人类大脑，那么大型动物的情况如何呢？

在非人灵长类动物中，输送 LTS-201 降低了大脑深部结构的 MSH3。根据他们的计算机模拟预测，他们认为观察到的 MSH3 降低量将对疾病进展产生重大影响。

研究人员利用预测性计算机建模在临床试验前尝试衡量某些指标（如最有效剂量、目标 CAG 重复长度和疾病阶段以及预期效果）是很有帮助的。这在人体测试之前正变得越来越普遍。

Nandini Patel —— 通过口服药片降低 PMS1

第一天的最后一场演讲来自 Rgenta Therapeutics 的 Nandini Patel。Rgenta 正在研发几种剪接调节剂，但今天重点介绍的是他们旨在降低 PMS1 水平的药物，PMS1 是 HD 症状发作的修饰因子。

剪接调节剂会改变遗传信使分子（称为 RNA）的处理方式。这反过来可以改变它们编码的蛋白质水平。它们通常可以作为口服药片服用，这是一种极具吸引力的方法，因为它比脑部手术或反复的腰椎穿刺要容易得多。

在经历了多个阶段的化学设计后，Rgenta 致力于使其药物安全、具有脑渗透性且效力强，以便能够以低剂量使用。他们还专注于选择性，试图仅针对 PMS1，而不对其他蛋白质的水平产生重大影响。

Rgenta 在优化其领先候选药物方面投入了大量工作。虽然其他剪接调节剂（如 branaplam）对 HTT 的特异性不高，并且会改变许多其他靶点的水平，但他们在提高药物选择性方面做了大量工作。

Rgenta 开发的剪接调节剂被称为 RGT-0474060（名字很响亮！）。它旨在降低 PMS1 的水平，预计这将减缓体细胞扩增，从而有望延缓 HD 症状的发作。

剪接调节剂往往会击中多个靶点。虽然 PMS1 是主要靶点，但他们的药物似乎还击中了其他 4 个遗传靶点。尽管如此，这与 HD 领域第一代击中约 50 个其他靶点的剪接调节剂（如 branaplam）相比，已经是一个巨大的进步！

在培养皿中生长的不同类型细胞中，RGT-0474060 似乎能够降低 PMS1 水平。更有利的消息是，RGT-0474060 减缓了 HD 细胞中的体细胞扩增，而对照化合物则没有——太棒了！

他们还检查了药物的行为，看看它是否有可能作为每日服用的药片。所有这些检查看起来都令人鼓舞——该药物在动物模型中能够击中其靶点并进入大脑，同时也以优异的成绩通过了其他基准评估。

Rgenta 正在为产生进入临床所需数据研究做准备，并思考他们将在接受药物注射的人身上测量哪些指标，以观察其是否安全并按预期工作。这是一项比看起来更艰巨的任务，因为测量人体内体细胞不稳定性的变化绝非易事！

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