干细胞神经元建立正确连接

新研究表明，由干细胞制成的神经元可以比我们预想的更好地替代成年神经元——至少在大脑被毒素损伤的小鼠中是这样。这种方法对亨廷顿病患者有多大帮助？在一个更慢性的疾病状态下，细胞替代是否可行？

亨廷顿病与脑细胞损失

亨廷顿病是由 神经退行性变，即称为神经元的脑细胞丧失引起的。在亨廷顿病早期，这种细胞丧失特别影响大脑中一个叫做 纹状体 的区域的神经元。即使在纹状体内部，一种叫做“中型多棘神经元”的神经元类型最容易退化。这些神经元占纹状体的 96%，因此它们的丧失对大脑的这一部分来说是个坏消息。

亨廷顿病的症状反映了这种独特的细胞丢失模式。纹状体帮助控制我们的身体运动和情绪，并执行认知任务，如学习、多任务处理和问题解决。这些都是患者报告受到亨廷顿病影响的领域。

像亨廷顿病这样的神经退行性疾病的问题在于，一旦易受影响的神经元（如中型多棘神经元）丢失，它们就不会重新生长。据我们目前的理解，一旦它们消失，就永远消失了。

大脑可以应对损失

由 Sarah Tabrizi 教授领导的 TRACK-HD 项目使用核磁共振扫描显示，在疾病早期就出现明显的脑组织丢失。这种神经元丢失的进展甚至在患者报告症状之前就能观察到。

从某种程度上说，这是个坏消息——亨廷顿病突变携带者的大脑正在萎缩，甚至在他们出现我们称之为“亨廷顿病”的症状之前。但从另一个角度来看，这又充满了希望——尽管大多数神经元无法再生，大脑 仍然 能够表现出显著的灵活性来代偿并维持正常功能。

由于纹状体中的中型多棘神经元退化导致亨廷顿病的症状，一种治疗方法就是替换已经丢失的神经元。

脑部疾病的细胞替代

虽然这听起来有点像科幻小说，但它可能比人们曾经认为的更可行。对于帕金森病的治疗，这种方法已经取得了一定的成功。

帕金森病是由一小群但重要的神经元退化引起的，这些神经元产生一种叫做“多巴胺”的脑化学物质。这些细胞的丧失会导致震颤、僵硬和协调性差。

在临床试验中，胎儿组织的细胞被移植到帕金森病患者的大脑中，在某些情况下，他们的运动异常和整体健康状况都有明显改善。

然而，与亨廷顿病相比，通过细胞替代疗法治疗帕金森病相对容易。由于帕金森病大脑中多巴胺的缺失导致其症状，治疗疾病所需的只是替换多巴胺来源。要产生有益效果，只需要移植的细胞能够生长并释放多巴胺即可。

不幸的是，亨廷顿病的情况并非如此。纹状体中的中型多棘神经元与大脑中的其他神经元有着复杂的连接。中型多棘神经元需要接收来自这些其他区域的信息，同时还要传递信息。

不出所料，这个过程可能会变得相当复杂，因为神经元之间的连接形成始于我们在子宫中发育时期，并持续贯穿我们的一生。这些连接基于遗传和经验不断形成和重组。

因此，我们可能不会期望替换中型多棘神经元能够修复亨廷顿病的破坏性影响，因为替代细胞不太可能能够重新形成与大脑中其他细胞的特定连接。

小鼠大脑中的概念验证

为了测试这个细胞替代想法，威斯康星大学由 Su-Chun Zhang 领导的团队最近将替代细胞注入到纹状体受损的小鼠体内。他们发现移植的细胞能够在成年小鼠大脑中形成新的连接，更重要的是，这些连接可以改善小鼠模型的运动异常。

移植到小鼠大脑中的细胞是从人类胚胎干细胞产生的。人类胚胎干细胞是从体外受精（IVF）程序中废弃的早期胚胎中获得的。这些细胞可以发育成人体中的每种细胞类型，包括神经元和其他脑细胞。

使用胚胎干细胞而不是从胎儿组织获取神经元的优势在于干细胞可以持续再生，创造更稳定的组织来源。

刺猬蛋白：多棘神经元的秘密？

使一种细胞类型与另一种不同的是它们产生的蛋白质集合，这使细胞能够具有不同的形状和功能。

例如，传递使我们能够思考和移动的冲动的神经元，在身体中的作用与衬里我们肠道和吸收营养的细胞有很大不同。要从干细胞制造神经元，需要称为转录因子的蛋白质的作用，使干细胞逐渐变得更专门化。转录因子通过开启某些基因，同时关闭其他基因来发挥作用。

张的团队用一种叫做“声波刺猬”（Sonic Hedgehog）的转录因子或一种模拟其作用的化学物质处理了人类胚胎干细胞，并触发这些细胞转化为神经元。这些人造神经元看起来像成熟的中型多棘神经元——亨廷顿病早期丧失的特定细胞。

替换小鼠大脑中的神经元

在过去，在理解亨廷顿病的遗传基础之前，研究人员会通过使用一种称为奎诺酸的神经毒素来建立小鼠疾病模型。

奎诺酸处理不会导致亨廷顿病，但它会导致纹状体中的中型多棘神经元死亡，这也发生在亨廷顿病中。

如今，小鼠模型已经更加先进——它们携带小鼠亨廷顿基因中的 CAG 重复突变或额外的突变亨廷顿基因拷贝。这些基因小鼠模型表现出与真实疾病相似的身体和行为症状。

在他们最近的工作中，Zhang 的团队使用奎诺酸来模拟亨廷顿病中的细胞丢失，然后通过注射从人类胚胎干细胞产生的类似中型多棘神经元的细胞来替换丢失的细胞。

他们很高兴地发现，新形成的神经元不仅在小鼠大脑中生长，而且能够与周围组织形成正确的连接。当测试小鼠的运动功能时，它们的症状显示出适度改善。

希望与局限性

这项工作令人充满希望，因为它表明移植的神经元具有比先前预测更强的形成功能性连接的能力。这意味着基于细胞的亨廷顿病治疗在未来可能成为现实。

然而，必须注意的是，这项研究使用的是奎诺酸处理的小鼠模型，其中其他未受影响的神经元是健康的。在真实的亨廷顿病患者大脑中并非如此。在亨廷顿病患者中形成健康连接可能更加困难。

此外，这项研究中使用的小鼠接受了放射治疗以使免疫系统失效，这意味着它们不会排斥移植的组织。虽然大脑通常受到我们免疫系统的保护，但手术后仍然存在排斥移植组织的风险。因此，如果在人类患者中尝试这种治疗，他们可能需要服用免疫抑制药物，这会使他们面临发生严重感染的风险。

使用基于细胞的治疗，特别是使用胚胎干细胞产生的组织，还存在细胞不受控制生长的风险——这可能导致癌症。关于如何在替代死亡细胞完成后停止移植细胞生长，还存在真实的问题。

显然，在进行任何临床试验之前，细胞替代治疗需要进一步完善。但这项新研究表明，新的神经元可能比我们之前认为的更灵活。

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• Su Chun Zhang 在《Cell Stem Cell》发表的原创文章（完整文章需付费或订阅）