CHDI 报告：第一天
CHDI 的 HD 治疗会议第一天：探索异常的脑连接并沉默 HD 基因
注意事项自动翻译 – 可能出错
为了尽快向尽可能多的人传播高清研究新闻和试验更新，本文由人工智能自动翻译，尚未经过人工编辑审核。虽然我们努力提供准确、易懂的信息，但人工智能翻译可能会出现语法错误、误读或用词不清。如需获取最可靠的信息，请参阅英文原文，或稍后再查看经过人工编辑的译文。如果您发现重大问题，或者您的母语是英语，并希望帮助提高翻译的准确性，请随时通过 editors@hdbuzz.net 联系我们。
在我们在棕榈泉举行的 CHDI 年度 HD 疗法会议的每日报告的第一篇中，我们报告了关闭有害基因并使脑细胞更有效地沟通的策略。
CHDI 疗法会议的核心是世界领先的科学家们为期三天的科学报告，他们致力于寻找有效的治疗方法。这些报告涵盖了广泛的不同方法，以了解和治疗 HD。2 月 8 日星期二第一天的主题是“降低亨廷顿蛋白水平作为一种治疗方法”和“早期神经元功能障碍”。
亨廷顿蛋白沉默的进展
图片来源：Gene Veritas
异常扩增的 HD 基因是该疾病所有问题的根本原因。该基因告诉身体的所有细胞产生一种称为亨廷顿蛋白的异常形式。蛋白质是使细胞发挥功能的机器，但异常的亨廷顿蛋白（称为“突变亨廷顿蛋白”）会损害细胞，导致它们功能失常并最终死亡。如果我们能够去除有害的蛋白质，我们很有可能减缓疾病或甚至预防损害。
我们无法直接修复人们大脑中的基因问题，但科学家可以设计特殊的靶向化学物质，进入细胞并告诉它们忽略通常会导致它们制造 HD 蛋白的信息。异常基因仍然存在，但靶向分子“沉默”其信息，使细胞产生较少的有害蛋白质。这种“基因沉默”技术是攻击 HD 的最有希望的方法之一。事实上，CHDI 首席科学官 Robert Pacifici 在他的开幕词中透露，CHDI 希望将其 50% 的资源用于亨廷顿蛋白沉默，使其成为他们的首要任务。
几个研究小组正在并行研究不同的技术来降低特定蛋白质的水平，包括“RNA 干扰 (RNAi)”和“反义寡核苷酸 (ASO)”。这些是略有不同的靶向化学物质类型，我们尚不知道哪种最适合沉默基因。
在我们考虑关闭突变亨廷顿蛋白之前，我们必须了解与这种方法相关的任何问题。Scott Zeitlin 来自弗吉尼亚大学，他考虑了需要多少亨廷顿蛋白才能保持细胞健康。每个人都有两个亨廷顿基因拷贝——一个来自他们的母亲，一个来自他们的父亲。Zeitlin 的小组是 1990 年代中期制造完全没有亨廷顿基因的小鼠的三个小组之一。这些小鼠在出生前就死亡了，表明亨廷顿蛋白在生物体的发育过程中非常重要。但是小鼠出生后呢——亨廷顿蛋白仍然重要吗？初步数据表明它是，Zeitlin 的小组开发了新的小鼠，使他能够仔细控制它们产生的亨廷顿蛋白量。这些小鼠中的第一只刚刚出生，在接下来的几个月里，他应该能够使用它们来发现到底需要多少亨廷顿蛋白才能保持小鼠健康。
Karen Chen 研究的是一种完全不同的疾病——脊髓性肌萎缩症 (SMA)，那么她为什么要在 HD 疗法会议上发言呢？好吧，像 HD 一样，SMA 是由单一基因突变引起的，它也是一种神经退行性疾病——这意味着神经元功能失常并过早死亡。SMA 研究人员也对可以打开或关闭单个基因的技术感到兴奋。
SMA 基金会在动物试验中获得了令人鼓舞的结果，可以改变 SMA 中的蛋白质水平。他们也一直在与监管药物许可的政府机构进行讨论，他们乐观地认为，到 2011 年底，可能会进行一项改变 SMA 中蛋白质水平的人体试验。已经进行的此类试验将使 HD 的试验更容易开始，一旦技术和治疗方法得到完善。
“在动物中关闭基因不仅降低了亨廷顿蛋白的水平，而且还改善了细胞和症状”
有一种误解认为，制药公司对研究 HD 的治疗方法不感兴趣，因为它太罕见或太难治疗。 Andreas Weiss 出席本次会议驳斥了这一点，因为他领导着诺华公司（世界上最大的制药公司之一）的 HD 研究团队。诺华公司已经研究 HD 几年了，他们取得了令人印象深刻的进展。他们正在开发降低亨廷顿蛋白水平的治疗方法，但他们明白，能够测量亨廷顿蛋白水平将非常有帮助，以便选择最佳药物并测试它们是否有效。Weiss 的团队开发了一种基于它们反射光的方式来测量亨廷顿蛋白的准确方法。这些技术将对整个 HD 研究界非常有用，并且很高兴知道像诺华公司这样的公司的资源都集中在寻找 HD 治疗方法上。
本次会议包括 CHDI 高级职员的几场科学报告，介绍了他们协调工作的最新进展。Doug Macdonald 是 CHDI 的药物发现主管，并与全球许多不同的实验室合作领导其亨廷顿蛋白沉默工作。CHDI 正在并行支持几种不同的亨廷顿蛋白降低技术，以便尽快了解哪种技术是最好和最安全的。几个团队已成功地在动物中关闭了基因，不仅降低了亨廷顿蛋白的水平，而且还改善了细胞和症状。药物设计的进步以及允许将药物直接泵入大脑的技术正在克服将药物输送到大脑所需部位的问题。最后，Macdonald 暗示在开发新的脑部扫描技术方面取得了成功，该技术最终可能能够告诉我们 HD 患者大脑中存在多少异常亨廷顿蛋白。像这样的扫描在其他疾病（如阿尔茨海默病）中很有用。显然，CHDI 的亨廷顿蛋白沉默工作正在取得出色的进展。
HD 中的神经元通讯
神经元是脑细胞，它们通过化学信息相互交流。这些细胞是使我们的大脑工作的细胞，也是在 HD 中丢失的细胞。神经元不会随机相互作用，它们在称为“突触”的非常特定的位置相互交流。突触是两个神经元之间的一个小连接——一般来说，它们只能通过这些硬连线连接与其他细胞交流。
已知神经元之间的通讯过程在 HD 中会发生改变。Lynn Raymond 来自不列颠哥伦比亚大学，她讨论了她试图了解 HD 中脑细胞如何过度兴奋的工作。神经元之间过多的化学对话可能导致它们过早死亡。Raymond 实验室和其他实验室的工作表明，在 HD 模型小鼠中，通过一组特定的通道（在神经元之间的突触处传递信息）进行的对话过多。令人兴奋的是，存在可能选择性地纠正她所描述的问题的药物。一种药物 Memantine 已获准用于治疗阿尔茨海默病，当以低剂量给予 HD 小鼠时，可以纠正她在小鼠中看到的过度兴奋。她的实验室正在继续努力了解该过程的细节，希望找到干扰该过程的其他方法。
那么神经元如何相互发出信号存在差异，但为什么呢？Don Faber 来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院，他介绍了他的小组试图了解 HD 中神经元通讯如何改变的工作。使用一种名为 retigabine 的药物（目前正在对患有癫痫病的人进行测试），他发现他可以纠正来自 HD 小鼠的神经元中神经元通讯的重要部分。与 CHDI 一起，他计划进行实验，看看这种药物是否能改善小鼠的症状。
图片来源：Gene Veritas
由于 HD 会导致运动问题，因此许多人对研究控制运动的大脑部分感兴趣。Michael Orth 来自乌尔姆大学，他对大脑中称为“运动皮层”的部分感兴趣。皮层是大脑的褶皱外表面。Orth 使用一种称为“经颅磁刺激”的技术来研究这个特定区域。该技术使用非常强大的磁铁来使特定的神经元“放电”或向其邻居发出信号。例如，通过将磁铁放在控制手部肌肉的大脑区域的顶部，他可以使受试者弯曲他们手中的某些肌肉。Orth 对用 HD 患者玩木偶不感兴趣，而是对他们大脑的运动皮层区域有多活跃感兴趣。他发现，患有 HD 突变的人的运动皮层需要更多的刺激才能引起手部运动。这表明携带 HD 突变的人的运动皮层“被调低”，甚至可能在他们出现 HD 症状之前。这项技术可以帮助科学家揭示 HD 大脑中的通讯是如何崩溃的。
很明显，CHDI 已坚定地决定将通过突触进行的通讯作为一项主要工作来研究。Robert Pacifici 建议，CHDI 25% 的工作都用于了解和修复 HD 中突触的变化。Vahri Beaumont 领导着 CHDI 研究突触的新团队，并发表了关于他们工作的演讲。该团队将首先努力了解神经元通讯如何在 HD 中改变，其次是如何解决这些问题。他们正在努力了解小鼠和大鼠的许多 HD 模型中，哪一种在突触变化方面最像 HD 患者。CHDI 有 5 种不同的药物开发工作，针对 HD 中突触功能的不同方面。其中一项与辉瑞神经科学公司合作，针对一种名为磷酸二酯酶-10 的蛋白质。阻断这种蛋白质在小鼠中的作用可以纠正 HD 突变引起的大部分突触变化。这些药物已成为 HD 中令人兴奋的潜在新线索。
NeuroSearch 是一家欧洲公司，已开发出一种名为 ACR-16 或 Huntexil 的 HD 药物。已在欧洲 (MermaiHD) 和北美 (HART) 进行了大型临床试验，以检查该药物在帮助缓解 HD 中的一些运动症状方面的益处。虽然尚未得出结论，但这些研究的数据表明该药物可能有效。NeuroSearch 首席执行官 Nicholas Waters 介绍了他的公司试图使用小鼠来非常详细地了解该药物如何使用小鼠的工作。了解科学家所说的“作用机制”可以帮助 NeuroSearch 开发新的和更好的药物。
日落结论
今天是一个令人兴奋的演讲日，涵盖了广泛的目标。很明显，CHDI 已决定将其资源非常明确地集中在特定领域。这让我们希望这些领域更接近可能改变 HD 病程的药物的开发。请继续关注明天更令人兴奋的研究！
