揭开 DNA 修复的秘密
MutSβ 分子机器的结构为我们提供了更多关于 CAG 重复扩增机制及其靶向方法的线索。
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我们的身体在照顾 DNA 方面是专家，不断监测需要修复的任何损伤以保持我们的健康。像亨廷顿病（HD）致病序列这样高度重复的 DNA 片段非常难以维护，我们的身体试图修复它们时反而会使情况变得更糟！这可能使重复序列变得更长，对我们的细胞更具毒性。在这项由 CHDI 基金会主导的研究中，研究人员详细研究了负责使 HD 中这些序列变长的蛋白质，以便我们更好地了解它们的工作原理，以及如何阻止它们。让我们仔细看看。
有缺陷的拉链：DNA 修复如何加剧 HD
DNA 由四个字母组成：A、T、G 和 C。这些字母的序列构成了指导我们身体制造所有不同蛋白质的指令，这些蛋白质是我们发挥功能和保持健康所必需的。在 HD 中，亨廷顿基因序列中有一段较长的 C-A-G 字母重复。在整个生命过程中，这些重复的大小可能在一些受 HD 影响最严重的脑细胞中变得更长。这个过程被称为体细胞扩增。
想象一下，您细胞中的 DNA 就像夹克上的拉链，而拉链齿就是 DNA 的字母。通常拉链上下移动很顺畅，但在某些薄弱处很容易形成凸起或环。
您有一位修理拉链的裁缝，大多数时候他们都非常有帮助。但在拉链的薄弱处，裁缝有时会使问题变得更糟，他们不是把凸起弄平，而是在拉链上添加额外的齿。
现在每次拉链开合时，薄弱处都有可能变得更大。在 HD 中，薄弱处就像亨廷顿 DNA 中的 C-A-G 重复，而裁缝就是细胞中的 DNA 修复机器。这是我们细胞中 DNA 的重要守护者，特别是在防止 DNA 序列发生可能导致癌症的变化方面。尽管如此，像 HD 中涉及的那些长 C-A-G 重复有时会混淆修复反应，导致重复变得更长。这个过程被称为体细胞扩增，一些科学家认为这可能导致某些脑细胞生病。
参与扩增的 DNA 修复裁缝的重要组成部分是两种称为 MSH2 和 MSH3 的蛋白质。它们作为一个团队一起工作，统称为 MutSβ（发音为 mute-ess-behta）。对数千名 HD 患者的 DNA 分析表明，MutSβ 可以影响症状开始的年龄。因此，MutSβ 已成为HD 研究的一个令人兴奋的领域，研究表明阻止 MutSβ 作用于受损的 DNA 拉链可能有助于减缓体细胞扩增和疾病的进展。
研究越来越多地表明，抑制 MSH3 或减少大脑中 MSH3 的数量可以防止 C-A-G 重复变长，甚至可能减少 C-A-G 长度，使其成为新的潜在 HD 治疗的令人兴奋的靶点。
窥探错配修复蛋白的工作机制
为了更好地理解 MutSβ 复合物如何使 DNA 拉链变得更糟，作者使用了一种称为冷冻电子显微镜（cryo-EM）的技术。这是一种观察蛋白质分子形状和结构的方法——就像在特定时刻拍摄它们的样子的快照。
想象一下，您想看看雪花的真实样子。如果您让它在手套上停留太久，它会在您看到其复杂细节之前融化或改变形状。
冷冻电子显微镜就像是用于微小生物”雪花”的相机。样品被快速冷冻，使蛋白质保持在其自然形态。拍摄多张快照，可以捕捉蛋白质可能形成的不同形状和位置。这有助于我们拼凑出蛋白质如何改变构象来完成其工作。
在这项研究中，科学家们使用冷冻电子显微镜拍摄了 MutSβ 在结合 DNA 前后的图像。他们能够产生 9 个不同的 MutSβ 图像，包括以下条件：
- 当它没有附着在 DNA 上时
- 当结合到正常无错误的 DNA 时
- 当结合到错配 DNA 时
这些图像显示了 MutSβ 复合物在发现 DNA 错误时如何移动和改变形状。通常，这有助于细胞修复 DNA，但在 HD 的情况下，它可能使情况变得更糟。
研究人员发现，MutSβ 的形状和位置取决于它是否附着在 DNA 上以及像 ATP 这样的小能量分子。ATP 分子就像细胞的能量包，有点像引擎的燃料，可以保持一切运转。MutSβ 的两个部分，MSH2 和 MSH3，都可以抓取 ATP 并使用它来修复 DNA。
这项研究中 MutSβ 的快照显示，它最初呈开放夹钳形状。这个开放的夹钳可以抓住 DNA 并沿着它扫描，寻找 DNA 拉链中的错误。当发现错误时，夹钳会闭合，并可以在 ATP 的驱动下沿着 DNA 滑动。这开启了修复过程的下一步。一旦完成工作，MutSβ 使用更多 ATP 使自己脱离 DNA。
我们为什么关心 MutSβ 的结构？
通过尽可能详细地弄清 MutSβ 的形状，特别是在执行其修复 DNA 的工作时，我们可以在蛋白质表面找到未来药物可以附着以阻止这个过程的口袋。就像寻找完全适合特定锁孔的钥匙。如果我们知道蛋白质的样子，我们就可以完美设计一种药物，使其能牢固地结合在蛋白质的某个位置并阻止其工作。最终，能够停止甚至逆转 C-A-G 重复扩增可能是 HD 的一个很好的治疗途径，同样也适用于其他由重复扩增引起的疾病，包括几种脊髓小脑共济失调和脊髓球肌萎缩。
总结：
- MutSβ（MSH2 + MSH3）是一种 DNA 修复机器，通常有助于防止致癌突变。
- 在 HD 中，MutSβ 有时会意外地使 HTT 基因中的 CAG 重复变长，这被认为会导致神经元死亡和疾病进展加快。
- 关于 MutSβ 蛋白质的三维结构以及这个分子机器如何工作的新数据将有助于设计可以抑制其活性的药物，防止 CAG 重复的延长。
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原始研究文章，”通过冷冻电子显微镜揭示人类 MutSβ 的多个高分辨率状态，展示了 ATP/ADP 结合与杂合 DNA 识别之间的相互作用“（开放获取）。
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