Wave 公司 PRECISION-HD1 和 2 期试验结果令人失望
Wave Life Sciences 分享了令人失望的消息，即其在亨廷顿病患者中进行的 1/2 期试验中的两种…
本周，亨廷顿病社区又面临一个令人失望的消息，Wave Life Sciences 宣布将停止开发其一直在亨廷顿病患者中测试的两种 ASO。这些实验性疗法旨在减少有害的亨廷顿蛋白，同时保持健康形式的完整性，但不幸的是，它们未能达到预期的亨廷顿蛋白降低效果。Wave 将不再推进这两种 ASO，但正计划对第三种采用全新改进化学结构设计的 ASO 进行临床试验。让我们进一步探讨这意味着什么，Wave 的下一步计划，以及这与罗氏公司 [https://en.hdbuzz.net/300] 最近发布的消息有何关联。
PRECISION-HD1 和 2 期试验的目的是什么？
Wave 公司开发了名为 WVE-120101 和 WVE-120102 的 ASO（反义寡核苷酸），他们希望这些 ASO 能特异性地降低亨廷顿病患者体内产生的有害亨廷顿蛋白。ASO 通过干扰向我们体内细胞发出制造特定蛋白质分子的遗传信息来发挥作用。Wave 公司开发的 ASO 特异性地靶向有害亨廷顿蛋白的遗传信息，同时保留健康形式的遗传信息，因此只有有害亨廷顿蛋白的水平应该被降低。这与其他亨廷顿蛋白降低方法不同，例如罗氏和 uniQure 使用的方法会同时降低健康和有害形式的亨廷顿蛋白。Wave 公司的科学家认为这很重要，因为健康的亨廷顿蛋白可以继续正常发挥作用，而有害形式的蛋白质则被消除，使其无法作祟。
图片来源：Africa Studio
在 PRECISION-HD1 和 PRECISION-HD2 试验期间，每项试验最多有 88 名参与者接受了四次每月一次的 ASO 或安慰剂注射，通过脊柱注射给药。这些相对较短的 1b/2a 期试验旨在测试药物的安全性和降低有害亨廷顿蛋白的能力，而非旨在衡量其对亨廷顿病症状的影响。试验结束后，参与者可以选择继续每月接受药物剂量，这被称为开放标签扩展研究。尽管 PRECISION-HD1 和 PRECISION-HD2 试验的给药期已经结束，但每项研究都有一个正在进行的开放标签扩展研究。
那么这些试验发生了什么？
3 月 29 日，Wave 公司发布新闻稿，公布了 PRECISION-HD 试验的关键发现。不幸的是，在 PRECISION-HD2 试验中，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受 WVE-120102 治疗的受试者体内有害亨廷顿蛋白的水平没有显著变化。在开放标签扩展研究中，参与者继续每月接受 ASO 剂量，部分参与者持续了近一年，但仅测得有害亨廷顿蛋白的极少量降低。
PRECISION-HD1 研究比 PRECISION-HD2 研究稍晚开始，尽管 WVE-120101 的给药已完成，但 Wave 公司还需要几个月的时间才能将最高剂量组纳入其分析。然而，根据他们从较低剂量获得的数据，PRECISION-HD1 试验也出现了同样令人失望的亨廷顿蛋白降低结果。因此，Wave 公司将停止开发 WVE-120101 和 WVE-120102。开放标签扩展研究的参与者将进行最后一次随访，但不会再有进一步的给药。
根据药物组和安慰剂组的副作用情况，两种药物均安全且耐受性良好，只有一小部分参与者出现了严重副作用。然而，这两种 ASO 在人体内均未能实现其设计目的：降低突变型亨廷顿蛋白水平。
Wave 公司的下一步计划是什么？
新闻稿中分享的另一个更具希望的消息是，Wave 公司计划推进第三种靶向有害亨廷顿蛋白的 ASO（名为 WVE-003）的试验。鉴于 PRECISION-HD 研究的结果不尽如人意，为何还要推进这第三个候选药物？
Wave 公司从这些试验中吸取了许多经验，他们认为 WVE-003 有望提高成功几率。WVE-003 与早期 ASO（WVE-120101 和 WVE-120102）的一个关键区别在于这种新型 ASO 采用了改进的化学结构，即 Wave 公司的“下一代 PN 骨架化学技术”。这实质上意味着 ASO 分子结构发生了变化，有望使该药物在患者体内表现更佳。即将进行的 WVE-003 试验将测试其安全性和降低亨廷顿蛋白的效力，类似于 PRECISION-HD1 和 2 期试验。
WVE-003 的 1b/2a 期临床试验将于 2021 年开始。与其他 Wave ASO 类似，为了使疗法发挥作用，参与者需要在其基因编码中具有特定的标记，即亨廷顿基因的健康拷贝和扩增拷贝之间的一个微小拼写差异，称为 SNP。WVE-003 治疗所需的 SNP 在 40% 的亨廷顿病成年患者中发现，因此所有潜在参与者在入组试验前都需要进行该 SNP 的检测。参加过 PRECISION-HD1 和 2 期试验的人员将有机会接受 SNP 筛查，以考虑是否入组 WVE-003 试验。
这与罗氏公司上周发布的消息有何关联？
尽管时机非常不幸，但罗氏和 Wave 公司的公告完全独立，在科学上没有任何关联。PRECISION-HD 试验已完成给药，Wave 公司在数月前就表示，关键结果将于 2021 年第一季度末公布。罗氏 GENERATION-HD1 试验的给药意外中止，该消息不可能影响 Wave 公司的日程。
这两项公告之间还有另一个重要区别：Wave 研究结果显示，WVE-120101 和 WVE-120102 ASO 未能降低脑脊液中的亨廷顿蛋白，即使在测试的最高剂量下也是如此。罗氏的药物 tominersen 在早期试验中确实降低了患者脑脊液中的亨廷顿蛋白水平，但由于在一项更长、更大规模的 3 期试验中途发现了一些结果，其开发被叫停，该试验旨在测试其对症状的影响。
PRECISION-HD 试验难以降低亨廷顿蛋白的一个可能原因是，这些 ASO 药物采用了较旧的化学结构。但技术发展迅速且不断改进，这就是为什么人们希望即将进行的 WVE-003 试验能取得更好的结果。
继续前行
尽管这对亨廷顿病社区来说是一个令人失望的时期，但这绝不意味着亨廷顿蛋白降低疗法的终结。我们对罗氏公司 [https://en.hdbuzz.net/300] 试验被叫停的具体原因仍知之甚少，但更多细节即将公布，这将有助于指导未来的试验。我们也将从 PRECISION-HD 试验中吸取经验，因为其结果将得到更深入的分析，并在即将召开的科学会议和未来的出版物中分享。仍有广泛证据表明，从源头靶向亨廷顿病基因是一种强有力的方法，研究人员和公司正在探索多种不同的亨廷顿蛋白降低方式：数十种独特的药物设计和多种给药途径。此外，还有许多其他治疗途径，侧重于亨廷顿病生物学的其他方面或旨在解决特定症状。
本周，全球亨廷顿病社区以非凡的方式团结起来，寻求支持，分享信息，并探讨如何在情感上和科学上继续前进。我们继续赞扬那些参与这些试验的英雄们，他们是人类亨廷顿蛋白降低疗法领域的先驱之一。我们都曾希望 PRECISION-HD 试验能取得更好的结果，但我们将带着丰富的最新知识继续前行。引用伦敦大学学院 Sarah Tabrizi 博士上周就此消息对家属的评论：“这就是科学，科学必须追求真理。”我们将在此报告这些真相的出现。
