2025 HDBuzz 奖：当良好的亨廷汀消失时：向设计安全的 HD 治疗方法迈出一步

一项新研究揭示了正常亨廷汀蛋白在大脑中的作用。多年来，研究人员已经知道，有问题的膨胀亨廷顿蛋白是亨廷顿氏病（HD）的诱因，但这项新研究表明了为什么普通亨廷顿蛋白对大脑健康很重要。通过降低脑细胞中普通亨廷丁蛋白（HTT）的含量，科学家们发现了神经细胞内部隐藏的变化，这或许有助于解释为什么过去的一些HD药物试验可能会遇到麻烦。这些发现不仅没有令人沮丧，反而为研究人员设计更安全、更精确的未来疗法提供了更清晰的路线图。让我们仔细看看。

亨廷顿蛋白在亨廷顿氏症中的作用

HD 是由一种名为HTT 的单基因变化引起的。HD患者的DNA会出现 “口吃 “现象，即C-A-G字母的重复序列比通常情况下长得多。由于每个人都会遗传两个基因拷贝，一个来自亲生母亲，一个来自亲生父亲，HD 患者通常会携带一个扩展的HTT基因和一个普通拷贝。这意味着他们的细胞会产生两种版本的亨廷蛋白：一种是导致疾病的有缺陷的扩展型亨廷蛋白，另一种是支持大脑健康的正常型亨廷蛋白。

降低亨廷汀蛋白的希望与挑战

目前正在临床试验中的大多数 HD 治疗方法都旨在降低亨廷汀蛋白（HTT）的水平。其目的是减少毒性扩大的亨廷蛋白，但其中许多方法也能减少普通亨廷蛋白。

近年来，潜在的 HTT 降低疗法在临床试验中面临挑战，一些疗法没有达到预期效果，或引发了安全性问题。出现这种情况的原因有很多，但一种可能的解释是，减少过多的常规 HTT 蛋白可能是有害的。

这促使科学家们提出了一个重要问题：如果正常的 HTT 蛋白丢失过多，会发生什么情况？了解了这一点，研究人员就能设计出更安全的试验，并开发出针对扩展形式的药物，同时保留健康形式的药物。

在这项新研究中，研究人员通过降低一种脑细胞（即传递信号的神经细胞）中扩大的杭汀蛋白开始回答这个问题，并发现了一些隐藏的变化，这些变化或许可以解释为什么过去的一些药物试验会遇到麻烦。这些发现不仅没有令人沮丧，反而为设计更安全、更精确的HD疗法提供了更清晰的路线图。

为什么要研究海马体

关于常规 HTT 的大多数研究都着眼于发育中的大脑，因为常规 HTT 对其至关重要；或者着眼于纹状体，因为纹状体是帮助控制运动的区域，在 HD 中受影响最大。但大多数药物都在整个大脑中循环，而不仅仅是一个区域。为了更好地了解降低普通 HTT 对大脑整体健康的影响，科学家们在这项研究中转向了海马体，这是大脑中对学习和记忆起核心作用的一个区域。

研究是如何进行的

研究人员首先降低了在培养皿中培养的小鼠海马神经细胞中的常规 HTT。为此，他们使用了一种名为 siRNA 的工具，它就像一个基因 “开关”，能让细胞停止制造某种选定的蛋白质。这样，他们就能以精确可控的方式减少普通 HTT。

治疗后，研究人员用特殊标记标记神经细胞的不同部位，然后用显微镜观察。这些显微镜可以近距离放大，科学家们可以看到神经细胞的所有复杂细节，包括神经细胞连接和交流的突触，以及染色质，即DNA和蛋白质束，它们包裹着我们所有的遗传物质，并帮助控制基因的开关。研究小组追踪了神经细胞的结构是如何随着常规 HTT 水平的下降而发生变化的。

研究人员还创建了一个小鼠模型来复制实验并确认结果。这一步非常重要，因为在简单系统（如培养皿中生长的细胞）中的发现并不总能转化为整个大脑和身体的复杂性。在这些小鼠中，使用一种无害的病毒，专门从海马中移除常规 HTT，这种病毒传递一种分子开关，告诉某些基因关闭。在这种情况下，开关被设计成关闭制造普通 HTT 的基因。

布线看起来很正常

当研究人员观察这些小鼠神经细胞之间的线路时，他们发现这些结构在减少常规 HTT 的情况下基本保持不变。这意味着，减少普通 HTT 的含量似乎不会立即破坏神经细胞之间的连接。

细胞核揭示答案

巨大的变化隐藏在细胞的更深处。当研究人员观察细胞核（储存 DNA 的控制中心）时，他们看到了明显的效果。常规 HTT 减少后，细胞核比未处理的细胞核更大。

更重要的是，这些神经细胞中的 DNA 包装变得不那么紧密，使细胞更难管理哪些基因处于活跃状态。

研究人员还研究了有助于控制基因开启或关闭的蛋白质和化学标签。当常规 HTT 降低时，它们的水平就会偏离通常的平衡状态。这些变化共同表明，尽管神经细胞的布线看起来没有问题，但细胞核的稳定性却降低了。

这对高清社区意味着什么

起初，减少常规亨廷汀会影响纹状体中神经细胞的稳定性这一观点可能听起来令人担忧。但事实上，这些见解对 HD 群体来说是个好消息。研究人员首次知道了一些降低亨廷汀水平的药物在早期试验中可能遇到问题的原因之一。了解这一点意味着下一代药物的设计有望避免这些缺陷。科学家们现在不再需要反复试验，而是有了一个路线图，显示他们应该尝试针对什么，保护什么。

重要的是，这项研究降低常规 HTT 的程度远远超过了目前正在测试的药物所能达到的效果。在细胞中，水平下降了约86%。相比之下，临床试验的目标通常是将常规 HTT 降低 30%-50%。这项研究中出现的变化可能反映了HTT含量降低过多时发生的情况，让研究人员更清楚地了解了目标的安全范围。

这项研究还表明，并非所有变化都是表面上显而易见的。虽然神经细胞之间的线路看起来正常，但细胞核却揭示了降低常规 HTT 可能带来的隐性压力。这种洞察力为科学家们提供了一个强大的工具，在新药进入更大规模试验之前，检查它们是否安全。

离安全有效的疗法又近了一步

对于患者家庭来说，这一信息充满希望：每项研究，即使是那些发现挑战的研究，都有助于拓宽通往有效治疗的道路。通过了解常规 HTT 如何支持大脑健康，研究人员可以更好地设计药物，降低有害的扩大 HTT，同时尽量减少对常规 HTT 的影响。

科学是一个循序渐进的过程。我们今天所知道的一切都是从昨天的经验教训中总结出来的，这项研究为人类免疫缺陷病毒拼图增添了重要的一环。每一次发现都会让我们的思路更加清晰，安全有效疗法的未来也会更加明朗。

摘要

• 亨廷顿氏病是由膨胀的亨廷汀（HTT）引起的，但正常的 HTT 是必不可少的。
• 减少海马神经细胞中的常规 HTT 会使突触保持完整，但会破坏细胞核，使 DNA 变松，基因 “开关 “变弱。
• 这些结果有助于解释一些降低杭丁蛋白药物试验未能如愿的可能原因之一
• 最重要的是，它们指明了前进的道路：新药应考虑到扩大 HTT 和常规 HTT 的减少量，并找到支持大脑健康功能的平衡点。

了解更多

“Huntingtin减少导致核结构改变和异染色质不稳定性“。(开放获取）。

与2025年HDBuzz写作比赛获奖者见面

Gravity Guignard 正在多伦多大学三一学院攻读理学荣誉学士学位的最后一年，专业是基础遗传学。她在 Derek van der Kooy 博士的实验室从事神经干细胞发育研究。

今年的 HDBuzz 大奖由遗传性疾病基金会（HDF）赞助。