亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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药物治疗改善小鼠以及后代的亨廷顿舞蹈症症状

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亨廷顿舞蹈症药物跨代改变DNA折叠

Melissa Christianson撰写 关于2015年2月16日Dr Jeff Carroll编辑; Xi Cao译制最早发布于2015年2月09日

亨廷顿舞蹈症引起的一个基因突变所带来的问题之一是,DNA被不正确地折叠。一项新的小鼠研究表明,一种药物能改变DNA的折叠方式,可能对亨廷顿舞蹈症的患者有益 – 甚至对参与治疗的病人的后代也是有益的。这一发现可能会影响到我们如何看待药物治疗亨廷顿舞蹈症。

#科技的大角逐

每个人都喜欢看龙争虎斗 - 微软与苹果,可口可乐与百事可乐,科学家们也不例外。对于科学家,最大的竞争之一和我们如何成为这样的人有关。我们降生到世上是被预先确定的, 由我们的基因和DNA决定的,还是我们所经历的环境来决定我们的健康和疾病?换句话说,哪个更重要:先天还是后天的?

身体里的每个细胞都有很多的DNA. 细胞很小心地折叠并且组织遗传星系,就像折得完美无缺的纸花一样。
身体里的每个细胞都有很多的DNA. 细胞很小心地折叠并且组织遗传星系,就像折得完美无缺的纸花一样。

就像其他的竞争一样,无论是DNA(自然)和环境(培育)都有自己阵营的大力支持。然而,我们也逐渐认识到答案也不会是明确的。最新研究表明,环境培育有时甚至影响自然,它的根本是DNA。

#知道什么时候折叠

DNA,体内的遗传密码,是地球上最长的使用说明书。如果你把身体里的一个细胞里所有的DNA,拿出来伸直,它将是大约两米长。因为在一个针的头部可以放下约10,000个人类细胞,这意味着这些2米长的DNA必须被紧密地折叠起来,使它们足够小到可以被细胞的内部容纳。

DNA折叠是重要的,因为它也允许不同的细胞,在体内从同一DNA说明书接收不同的遗传指令。你有没有好奇过你的脚趾细胞是怎么知道成为一个脚趾的细胞,而不是眼睛的细胞?在某种程度上,它在于DNA折叠和特定遗传信息的最终覆盖(或揭露)。尽管身体里的细胞有相同的DNA,不同分工的细胞有自己的独自的DNA折叠方式。

你可以想像DNA就像一张用来折纸的方纸。为了折一朵花,必须用非常精确的方式,比如说花的有些部位是看不见的,而有些部分在花折好后是露在外面的。如果你在折花之前在纸上写上一些指示,当你折完后,只有一部分的原来的书写的是可见的。

通过这种方式,只有DNA中的一些基因(说明)在任何时间对你的身体里的细胞可见。

#标记

你可能已经猜到,DNA的折叠是一个精心磨练的过程。 DNA上有特殊的化学标记, 意思是“在这里折叠”或“在这里展开”。下面这些不同的折叠方向离开免费阅读不同的网页遗传指令手册。

这些标记,和接下来的DNA折叠/展开以及基因表达,都被称为“表观的”。就像你的DNA(你在你妈妈受孕的那一刻接收到),表观遗传标记可以从父母遗传到孩子。但不像你的DNA,表观遗传标记也可以四处移动或者改变。比如像压力,饮食,和毒素都会影响标记,所以这些相同的事情会影响DNA折叠,并最终影响遗传指令。

#亨廷顿舞蹈症中改变的DNA折纸?

那么,什么是这些DNA折纸都与先天与后天的争论和亨廷顿舞蹈症有什么关系呢?对于亨廷顿舞蹈症,我们知道DNA说明书的一小部分被重复了太多次。这种变化属于“自然”的领域,在DNA水平上校正将是非常难的,因为这将需要改变人的身体里万亿细胞里的DNA组成。

然而,科学家认为亨廷顿舞蹈症的基因突变也弄乱了DNA折叠过程。即使在折叠指令里的微小变化也可能导致重大问题。任何曾经试图折过纸鹤的人都知道,只要错了一步几乎可以确保你不会折成功。同样,如果指示DNA折叠位置的标记被改变,那么DNA就不会被正确地折叠。 折叠结束后将会显示错误的基因,并且这可能导致疾病。

然而,这种DNA的折叠问题是可以解决的。因为我们知道环境影响DNA的折叠,也许我们可以利用这些来纠正DNA折叠问题。

#我们能重新折叠DNA吗?

当DNA被错误地储存和折叠起来的时候,细胞会找不到他们需要的基因。 看起来这也在亨廷顿舞蹈症的大脑细胞里发生了, 解决这个问题或许能让亨廷顿舞蹈症的大脑细胞保持健康。
当DNA被错误地储存和折叠起来的时候,细胞会找不到他们需要的基因。 看起来这也在亨廷顿舞蹈症的大脑细胞里发生了, 解决这个问题或许能让亨廷顿舞蹈症的大脑细胞保持健康。

有了这个念头,科学家们开始寻找各种方法来重置亨廷顿舞蹈症和其他疾病的DNA折叠标记。如果他们能做到这一点,他们认为他们可能会重新折叠DNA并且纠正供体细胞的遗传指令。

改变这些标记的一种方式是通过使用被称为HDAC(发音H-DACK)抑制剂的药物。 HDAC抑制剂目前在亨廷顿舞蹈症的研究中很流行:在亨廷顿舞蹈症的几种动物模型中,它们可以减轻症状,甚至延长寿命。目前已经有许多早期临床研究正在进行,以确定是否HDAC抑制剂对人类是安全的。

#测试

一组斯克里普斯研究所的科学家一直试图找出到底如何以及为什么,HDAC抑制剂能改善亨廷顿氏病的实验室模型。

这些科学家们用HDAC抑制剂治疗有人类亨廷顿基因突变的雄性小鼠,为期一个月。就像他们预期的一样,药物治疗改变了雄性小鼠细胞里的折叠标记(以及因此被读取的遗传指令, 延迟了亨廷顿舞蹈症及类似症状的病发。

然后,研究人员做了一件非常酷的事情。

因为他们知道,折叠标记可以从父母遗传到孩子(就像DNA),他们让经过药物治疗的雄性小鼠交配。令人兴奋的是,经过治疗的小鼠的后代的亨廷顿舞蹈症症状延迟了发作,它们的运动功能和认知能力都有所改进。这些改进在雄性后代中特别明显。此外,这些未经过药物治疗的后代,甚至和它们的父亲有一些相同的DNA折叠方式。

所有这些变化在未改变DNA代码的情况下发生,只是通过改变DNA被折叠的方式!

#底线:这对亨廷顿舞蹈症意味着什么?

科学家们仍在试图搞清楚这些新的信息意味着什么。从理论上说,这项工作是令人兴奋的,因为它是由移动的DNA折叠标记引起的跨代的症状改善的第一个例子。

这种类型的跨代效应是否会在人类中发生(人类比小鼠更复杂的),并在两个性别中发生(只雄性小鼠在研究中接受了治疗)仍有待确定,象这样的改善是否可能会持续超过一代也是有待确定的。更重要的是,这项工作仍然是在非常早期的阶段,因此科学家们目前不知道DNA折叠模式是如何在小鼠身上改善了亨廷顿舞蹈症的症状。总而言之,这项工作转移到人类研究还会有一段时日。

然而,这项研究是非常有趣的,因为它为我们提供了新的方式来思考那些刚刚开始被人类患者使用的一类药物。虽然它仍处于起步阶段,这种类型的治疗可能会导致更好地了解和更好的发展将来的亨廷顿舞蹈症药物。