亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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带着目标去银行:DNA修复蛋白ATM在亨廷顿舞蹈症中过度活跃

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亨廷顿舞蹈症导致ATM蛋白过度热心,现在我们可以用药物来控制它。

Terry Jo Bichell撰写 关于2015年7月11日Dr Tamara Maiuri编辑; Xi Cao译制最早发布于2015年3月09日

加州大学洛杉矶的Yang实验室的一项研究指出了防止亨廷顿舞蹈症破坏神经元的新思路, 通过减少一种叫ATM的蛋白质。在神经元里,ATM为修复细胞的基础设施起重要的作用,就像大桥的监督员一样。但扩大的亨廷顿蛋白可能导致ATM误判DNA损伤。

大自然的监督员,抢修队伍和拆迁小组

这里的ATM指的并不是自动取款机。 ATM是一个“共济失调毛细血管扩张突变”的缩写,因为它是一个可引起称为共济失调毛细血管扩张运动的基因,但它也可能在亨廷顿舞蹈症中起作用。

ATM在细胞中的功能有些像一个建筑检查员。当桥变老,他们经常生锈,部件需要更换,以保持道路安全。大多数桥梁每年至少一次由勇敢的工程师进行检查,确定桥梁是否能够修复。

ATM蛋白的作用就像一个检察员, 检测DNA中的结构裂缝和断裂,并决定它是否需要修复。
ATM蛋白的作用就像一个检察员, 检测DNA中的结构裂缝和断裂,并决定它是否需要修复。

在我们的细胞里,随着年龄的增长,DNA会显示磨损和撕裂,引起解构的裂缝,甚至断裂。这种DNA损伤是正常老化过程的一部分,但在亨廷顿舞蹈症患者的身上,它来得比预期的更早,也更频繁,在亨廷顿氏病的患者。 DNA损伤也可见于亨廷顿舞蹈症细胞和动物模型。

ATM蛋白的工作是检测这种DNA损伤,然后在损伤附近,呼叫一个专门负责蛋白质维修的团队。如果损伤太大,ATM激活一组不同的蛋白质,像一种拆迁小组,除去窝藏受损DNA的细胞。这是一个棘手的业务,一个过度热心的检查员可能过早地祛除损伤,而检查员可能未检测到和修复损伤。

做出正确的呼叫

实际上桥梁检查员通常通过对讲机和自己的团队沟通。在细胞中,通信是通过向正确的蛋白质加固被称为磷酸基团化学标记完成。通过“磷酸化”一个叫H2AX蛋白质,ATM通知抢修小组。 H2AX然后在受损结构附近稳定下来,并开始修复。如果损伤过于严重,ATM可磷酸化的一种叫P53的蛋白,这会引来拆迁工作人员,而不是维修队伍。拆卸人员会关闭这个细胞, 通过细胞凋亡,或程序性细胞死亡。不用说,如果拆迁小组被错误地征用,这个过程可能会出现很多问题。

在Yang实验室所做的工作表明,ATM信号在亨廷顿舞蹈症中增强了,并且是往错误的方向。当有亨廷顿舞蹈症突变的细胞与HD感受到压力,他们表现出更多的H2AX磷酸化,和超过预期的细胞死亡。过量H2AX的磷酸化也在亨廷顿舞蹈症患者的脑组织中发现,特别是众所周知的亨廷顿舞蹈症病人大脑的脆弱的部分。

目前我们不知道亨廷顿舞蹈症蛋白是如何导致异常的ATM信号,减少ATM可能是一个有希望的新的方法来治疗亨廷顿舞蹈症,并且还可能防止由突变引发的损伤。

现在的问题是多余的ATM信号是一件好事,还是坏事:在脆弱的脑区,亨廷顿舞蹈症可能会造成更多的DNA损伤,所以ATM可以通过信号H2AX进行维修做正确的事情。另一方面,如果过度热心的ATM信号是亨廷顿舞蹈症蛋白扩张的有害作用之一,那么蛋白质疗法就是一个很好的目标。

少即是多

ATM对于共济失调毛细血管扩张的潜在患者是重要的。 然而具有一个功能性拷贝的ATM基因,一半剂量,似乎没有引起任何症状。

考虑到这一点,杨实验室着手在几个方面研究ATM信号。他们通过减少培养器中生长的亨廷顿舞蹈症基因产生的ATM的量,并发现阻断ATM信号实际上是让细胞更健康了。不知怎的,在亨廷顿舞蹈症细胞里的ATM信号可能是一直呼叫在拆迁队,而不是修复人员。

该研究小组又看了看有亨廷顿舞蹈症变异的果蝇,爬上试管时会出现协调性的问题。他们又制作了带有一半ATM剂量的亨廷顿舞蹈症苍蝇,这些苍蝇比普通的亨廷顿舞蹈症苍蝇更擅长攀登

桥梁检查员通常通过对讲机和自己的团队沟通。在细胞中,通信是通过向正确的蛋白质加固被称为磷酸基团化学标记完成。
桥梁检查员通常通过对讲机和自己的团队沟通。在细胞中,通信是通过向正确的蛋白质加固被称为磷酸基团化学标记完成。

最后,当研​​究人员培育出'一半用量ATM“亨廷顿舞蹈症老鼠,发现了最有说服力的结果,亨廷顿舞蹈症小鼠看起来很健康。有少量ATM的亨廷顿舞蹈症小鼠能更好地移动,表现出抑郁症的迹象较少,有少量聚集,和较少的脑萎缩。换句话说,拥有一半剂量的ATM能防止亨廷顿舞蹈症引起的一些问题。

带ATM去银行

抑制剂可以减少ATM的活性。研究人员把ATM抑制剂放在培养器里的神经元上,他们这会保护细胞不受亨廷顿舞蹈症蛋白质的损害。将来可能有ATM抑制剂药物来治疗亨廷顿舞蹈症。

目前我们不知道亨廷顿舞蹈症蛋白是如何导致异常的ATM信号。但有两个其他研究已经注意到了同样的事情,这提高了我们的信心,我们是在正确的轨道上。总之,这些研究的结果表明,减少ATM可能是一个有希望的新的方法来治疗亨廷顿舞蹈症,并且还可能防止由突变引发的损伤。