KMO抑制剂药物延长了亨廷顿舞蹈病小鼠的寿命
一种新型“KMO抑制”药物在亨廷顿舞蹈病小鼠试验中取得积极成果
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一种名为KMO的酶，可以改变有害和保护性脑化学物质的平衡，多年来一直是亨廷顿舞蹈病潜在治疗方法的研究重点。现在，科学杂志《细胞》发表了一种KMO抑制剂药物的首个积极结果。HDBuzz对此进行了调查……
Quin和Kyna——善与恶的经典故事
KMO的故事始于1983年，也就是发现导致亨廷顿舞蹈病的基因的十年前。Robbie Schwarcz博士注意到，将一种名为喹啉酸或
Quin不仅仅是罐子里的毒药——它实际上是在大脑中自然产生的，是蛋白质分解的副产品。几种不同的化学机器（称为酶）在一系列连续步骤中分解蛋白质，就像一条拆卸线。在Quin的生产过程中，酶位于这个故事的核心：犬尿氨酸单加氧酶——简称 KMO。
KMO的活性决定了蛋白质分解管道的流向。如果KMO活性较高，则会产生有毒化学物质Quin。如果KMO活性较低，则会产生犬尿酸或 Kyna。
Kyna的作用与Quin相反——Kyna实际上可以保护大脑免受Quin等化学物质造成的损害。
概括一下——Kyna是“好人”，而Quin是有害的。KMO使平衡倾向于更多的Quin和更少的Kyna。因此，降低KMO的活性可能是一种保护神经元免受兴奋性毒性损伤的方法。
KMO是否与亨廷顿舞蹈病有关？
KMO听起来很重要，但是否有证据表明它实际上与亨廷顿舞蹈病有关？嗯，是的。2005年，由 Paul Muchowski博士 领导的一组研究人员研究了具有HD基因突变的酵母细胞，发现关闭KMO基因可以保护细胞免受该突变的有害影响。
本周，Flavio Giorgini博士 在莱斯特大学的团队宣布，他们已经证实KMO在HD果蝇模型中具有类似的效果，这加强了KMO在亨廷顿舞蹈病中的作用。
与此同时，测量结果表明，HD患者大脑中的Quin水平异常高，而Kyna水平则较低——这种情况可能会导致兴奋性毒性损伤，除非能够恢复平衡。
药物
加州大学旧金山分校的Muchowski团队着手制造一种药物来阻断或“抑制”KMO，希望它能保护神经元。Muchowski五年努力的成果刚刚发表在科学杂志《细胞》上。
一种抑制KMO的药物已经上市——它被称为Ro 61-8048，但我们将坚持使用 Ro-61。Muchowski知道Ro-61在体内会被迅速分解，因此他着手将Ro-61改造成一种新的分子，使其持续时间更长。他将这种新药称为 JM6，并希望身体能逐渐将其转化为活性KMO抑制剂Ro-61。
试验
Muchowski的团队决定在一种名为 R6/2小鼠 的亨廷顿舞蹈病基因小鼠模型中测试JM6。这些小鼠在仅仅一个月左右的时间内就会迅速出现症状，并且通常在3-4个月后死亡。
当给这些小鼠喂食含有JM6的食物时，它们的寿命显着延长。一半的未治疗小鼠在13周内死亡，而一半的JM6治疗动物死亡则需要更长的时间——提高了15%。
“看来JM6可以通过一种不寻常的、绕圈子的方式来保护HD小鼠的大脑”
Muchowski的团队随后在显微镜下检查了JM6治疗小鼠的大脑。令人惊讶的是，他们发现突变亨廷顿蛋白的积累没有变化。但是，发现了两个重要的差异：首先，神经元之间的连接（称为突触）看起来更健康；其次，大脑免疫细胞（称为小胶质细胞）的激活迹象较少。
幕后花絮：如何以及为什么？
重要的是要了解这种积极结果的幕后花絮，以找出药物的 作用方式 以及它 为什么 产生这样的效果。Muchowski的团队做到了这一点，结果非常令人惊讶。
当给小鼠单剂量JM6时，血液中药物的水平如预期般上升。由于身体将JM6转化为Ro-61，血液中Ro-61的水平也随之上升。令人惊讶的是，这两种药物都没有到达大脑——这两种化学物质都被 血脑屏障 阻断，血脑屏障是一种防御屏障，可以阻止许多分子从血液进入大脑。
但是，如果药物没有到达大脑，它怎么能引起在JM6治疗小鼠的显微镜下观察到的大脑改善呢？
考虑到许多相同的化学途径存在于大脑内外，Muchowski想知道该药物是否可能抑制白细胞中的KMO，从而导致一种名为 犬尿氨酸 的化学物质的产生，该化学物质与Kyna相似——Kyna是保护大脑的“好人”。
我们知道犬尿氨酸可以穿过血脑屏障，一旦进入大脑，它就会转化为Kyna。这是否可能是该药物保护大脑的方式？
为了验证这个想法，该团队使用了一种称为 微透析 的技术进行了一些额外的研究。微透析使研究人员能够测量活体大脑中化学物质的水平。
使用微透析，Muchowski证实，在将JM6注射到血液中后，大脑中的Kyna水平迅速上升，并且Kyna来自大脑内犬尿氨酸的转化。
是时候再次回顾一下了
因此，看来JM6可以保护HD小鼠的大脑，但这需要经过一个相当绕圈子的过程。首先，血液中的JM6转化为Ro-16，然后Ro-16抑制血细胞中的KMO，从而导致犬尿氨酸的产生。然后，犬尿氨酸穿过血脑屏障进入大脑，在那里最终转化为Kyna。
更复杂的是，Muchowski在他的文章中指出，Kyna可以通过几种不同的方式保护大脑——从改变电和化学信号传导，到抑制大脑的免疫系统或改善细胞内的能量产生。
JM6也适用于阿尔茨海默病？
由于在阿尔茨海默病中也观察到Kyna和Quin之间平衡的变化，Muchowski决定也在阿尔茨海默病的基因小鼠模型中测试JM6——结果是积极的。
与HD小鼠一样，JM6没有影响有害蛋白质的积累，但确实阻止了疾病对突触的损害。在记忆和焦虑的迷宫测试中，用JM6治疗的阿尔茨海默病小鼠也比未治疗的小鼠表现更好。同样，这些改善与大脑中Kyna水平的升高同时发生。
绝对是个好消息
无论你如何看待它，这都是令人兴奋的研究，它证实了KMO抑制剂药物——一类全新的HD治疗方法——可以防止亨廷顿舞蹈病中发生的一些损害。在R6/2亨廷顿小鼠中显示的生存率提高绝对是个好消息。
Muchowski乐观地认为，JM6将在相对较短的时间内适合在人体试验中进行测试。阿尔茨海默病小鼠试验的积极结果可能会增加该药物迅速推进的机会，从而促进HD患者的潜在益处。
无论JM6是否会成为患者的成功治疗方法，它都可以通过作用于大脑外部的细胞来改变大脑内的疾病，这一观点代表了我们对哪些药物可能是HD候选药物的思考方式的转变。无法穿过血脑屏障可能不是我们一直认为的决定性因素。
有什么问题？
应该庆祝这样的好消息。与此同时，HDBuzz认为保持一点怀疑态度总是健康的。HD患者和家庭都非常熟悉听到令人兴奋的发现，但这些发现并没有转化为治疗方法。对于KMO抑制剂来说，现在还处于非常早期的阶段——那么，这里可能存在哪些陷阱呢？
一个值得注意的警告是，接受JM6治疗的HD小鼠寿命更长，但症状没有任何改善。这可能是因为R6/2小鼠的疾病进展非常迅速。但是，很难确定在人类HD患者身上会看到什么——如果给他们服用JM6，他们也会活得更长吗？他们会感觉更好，功能更好吗？目前，我们还不知道。
另一个值得思考的问题是JM6的间接作用方式。从吞咽药物到Kyna的保护作用之间有很多步骤。这可能具有其优势——正如Muchowski指出的那样，它可以通过平衡药物的作用来使药物更安全。另一方面，每个额外的步骤都可能在人类患者身上效果不佳。
解决这些问题的唯一方法是在人体中测试JM6。人体临床试验需要几年的时间才能建立、招募和运行。与此同时，我们应该能够通过研究HD的其他动物模型中的药物来获得更多信息。
最后的话
我们一直在期待听到这项KMO抑制剂研究的结果，而这份在备受尊敬的期刊上发表的积极报告，极大地推动了Muchowski和其他研究KMO角度的研究人员的工作。你可以肯定很快就会有更多关于KMO的消息，HDBuzz将在那里为你带来最新消息。
