降低 HTT 水平的强心针：INSIGHTT 试验开始测试 SRP-1005
一项新的 1 期研究正在测试 SRP-1005，这是一种通过皮下注射给药的亨廷顿蛋白降低疗法。虽然目前还处于早期阶段，但这种方法可能会为亨廷顿病（HD）药物开发的“武器库”增添一支重要的新箭。
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另一种降低亨廷顿蛋白 (HTT) 的药物已正式进入临床阶段。INSIGHTT 研究已开始为受试者注射 SRP-1005，这是由 Sarepta Therapeutics 开发的一种实验性疗法，旨在减少 HTT 蛋白的产生。
目前已经有几种不同的降低 HTT 的方法在人体中进行测试。SRP-1005 的独特之处在于其给药方式。SRP-1005 不需要进行脑部手术或将药物注入脊髓液，而是通过皮下注射给药。
这项试验才刚刚开始，因此 SRP-1005 对亨廷顿病 (HD) 患者是否安全或有效仍有待观察。但将另一种类型的 HTT 降低技术投入临床测试，为 HD 社区提供了又一次“进球机会”，并可能帮助研究人员了解如何使这些治疗方法更易于实施。
目标相同，但路径不同
HD 是由 HTT 基因的改变引起的，该基因包含了制造 HTT 蛋白的指令。突变形式的 HTT 被认为是导致 HD 中发生的许多有害变化的驱动因素，这使得降低 HTT 成为一种极具吸引力的治疗策略。
研究人员正从几个不同的角度解决这个问题。一些方法使用反义寡核苷酸（ASO），通过脊髓液给药。另一些方法使用基因疗法，这需要一次性的神经外科手术将遗传指令直接送入大脑。还有口服的 HTT 降低药物，旨在改变 HTT 遗传信息的处理方式。
SRP-1005 为这个不断壮大的“工具箱”增添了另一种技术：小干扰 RNA（siRNA）。对于 HDBuzz 的忠实读者来说，RNA 听起来可能很熟悉。HTT 基因由 DNA 组成，但细胞首先会将这些遗传指令复制成一种称为信使 RNA（mRNA）的临时 RNA 信息。然后，该信息被用于制造 HTT 蛋白。
siRNA 分子旨在识别特定的 RNA 信息并触发其破坏。SRP-1005 以 HTT mRNA 为靶点，目的是减少细胞产生的 HTT 蛋白量。
为什么这种新的给药方式很重要
针对 HTT RNA 的药物面临的最大挑战之一是如何将它们送到正确的位置。大脑受到血脑屏障的保护，它能非常有效地将潜在的有害物质拒之门外。但令人沮丧的是，它也能非常有效地阻挡许多潜在的药物。这就是为什么一些实验性 HD 疗法必须直接注入脊髓液或大脑的原因之一。
SRP-1005 旨在以不同的方式解决这个问题。Sarepta 正在开发这种药物，使其在注射到皮肤下方的组织（即皮下注射）后能够到达大脑。SRP-1005 可以通过与一种称为转铁蛋白受体的蛋白质结合来“搭便车”穿过血脑屏障，这种受体通常帮助将铁运送到大脑中。
目前，另一种进入人体测试的 HTT 降低策略意味着又一次学习的机会，也是 HD 社区的又一次“进球机会”。
因此，INSIGHTT 试验不仅在测试一种新的 HTT 降低分子，还在测试一种潜在的、重要的给药新方式。如果这种方法最终奏效，它可能对 HD 患者产生实际影响。与重复的脊髓注射或脑部手术相比，通过这种注射方式进行的治疗可能侵入性更小，负担也更轻。
不过，这里有一个重要的区别：这项早期试验仍然涉及腰椎穿刺程序，以便研究人员测量脑脊液 (CSF) 中的 SRP-1005 含量。因此，这里的潜在前景在于治疗本身是如何实施的，而不是说 INSIGHTT 是一项无需任何操作的研究。脑脊液仍然是我们了解大脑健康、HD 相关变化以及对实验性疗法反应的任何改善的最佳窗口之一。
INSIGHTT 会告诉我们什么？
INSIGHTT 是一项小型的首次人体 1 期研究。根据目前的临床试验记录，研究人员计划招募约 32 名年龄在 21 至 70 岁之间的人员，他们已接受过 HD 基因检测，并被归类为 HD-ISS 2 期或轻度 3 期。该研究目前仅在新西兰招募，预计稍后将启动更多的研究中心。
参与者将被分配到四个小组中接受 SRP-1005 或安慰剂，每个新小组接受的剂量都比前一个小组高。通过这种“剂量递增”设计进行早期试验，可以帮助尽可能安全地确定合适的药物剂量。治疗包括每周三次皮下注射，随后进行为期 24 周的监测。
在这个阶段，核心问题是安全性，而不是 SRP-1005 是否能改善 HD 症状。研究人员将仔细追踪副作用，还将测量血液、尿液和脑脊液中 SRP-1005 的含量，以观察药物在全身的扩散情况。该研究预计将持续到 2027 年底。
更多的进球机会
HD 药物开发的历史告诉我们，不要把所有的鸡蛋放在一个篮子里。即使是针对同一个基本目标（如 HTT）的治疗方法，在作用方式、在大脑中的移动路径、效果持续时间以及给药方式方面也可能存在巨大差异。这使得拥有多种开发方法成为一种优势，而不是不必要的重复。每一次精心设计的临床试验都能为该领域提供借鉴，包括那些最终证明不是 HD 理想疗法的药物试验。
SRP-1005 仍处于这一旅程的起点。我们尚不知道它到达人类大脑不同部位的效果如何、能降低多少 HTT、合适的剂量是多少，或者重复治疗最终是否会被证明是安全且有益的。但 INSIGHTT 扩大了针对 HD 最重要药物靶点之一的测试技术范围。如果降低 HTT 要成为 HD 患者的长期治疗手段，有效性只是方程式的一部分。治疗的安全性、便利性和公平性也同样重要。
目前，另一种进入人体测试的 HTT 降低策略意味着又一次学习的机会，也是 HD 社区的又一次“进球机会”。
了解更多：
有关 INSIGHTT 研究的完整详情，包括当前的入选标准和招募地点，可从 ClinicalTrials.gov 查询，研究编号为 NCT07536061。
摘要：
- INSIGHTT 1 期试验已开始为受试者注射 SRP-1005，这是一种旨在降低亨廷顿蛋白 (HTT) 产生的新型实验性疗法。
- SRP-1005 使用 siRNA 靶向 HTT 信使 RNA，为目前正在人体中测试的日益增多的 HTT 降低策略增添了另一种独特的方法。
- 与注入脊髓液或直接注入大脑的疗法不同，SRP-1005 通过皮下注射给药，如果该方法证明成功，可能会提供一种侵入性更小、负担更轻的治疗选择。
- INSIGHTT 将招募约 32 名参与者，主要测试安全性和耐受性。虽然现在还处于早期阶段，但临床测试中增加另一种模式意味着 HD 社区又获得了一次宝贵的“进球机会”。
