2026 年亨廷顿舞蹈症治疗大会 – 第 3 天

我们回到了 2026 年亨廷顿舞蹈症治疗大会的第三天，也是最后一天！今天上午的会议重点关注 HD 领域内外正在驱动治疗方案开发的最新突破性科学。

Taekjip Ha – 逐个分子观察 DNA 修复和 CAG “气泡突起”

首先发言的是来自波士顿儿童医院和哈佛医学院的 Taekjip Ha。他将镜头极度放大到细胞内部以观察单个分子，从而追踪 HD 体细胞扩增过程中发生的情况。

他提出的第一个问题是，DNA 修复机器在 DNA 字母代码的部位和形状方面会结合什么，以及它们寻求修复什么。这些修复机器本意是提供帮助，但反而可能导致 CAG 重复序列的扩增。

我们的 DNA 本应像拉链一样对齐，但当 CAG 重复序列发生扩增时，它会产生“气泡突起”。Taekjip (TJ) 制作了一系列不同尺寸的 CAG 气泡突起，以研究哪些蛋白质会与它们结合。

TJ 使用专门的光标签来追踪单个分子机器。他可以看到它们如何沿着不同类型的 DNA 移动，以及它们在哪里停下来进行修复。这使得他的实验室能够比较不同机器在细胞内处理不同修复工作的效率。

Taekjip 的团队还研究了这些机器如何使 DNA 弯曲或扭曲。他们探究了这种弯曲如何随不同形状和大小的 CAG DNA 气泡而改变，以及不同的修复机器何时发挥作用来修复它们。

我们已经知道，编码这些 DNA 弯曲机器的基因发生微小变化，会影响人们开始出现 HD 症状的时间。这些详尽的细节让我们更好地理解为什么 DNA 弯曲的细微差异会影响发病时间。

现在 TJ 正在向我们展示一些弯曲 DNA 随之“跳舞”的酷炫视频。虽然我们通常认为这些分子是静态的，但它们实际上处于不断的运动中，而 DNA 的运动会影响它的修复方式。

气泡突起也不会停留在原位；它们可以沿着 DNA 链移动。TJ 和他的团队也在对此进行建模，以全面了解分子水平上修复是如何完成的。

TJ 的团队还发明了一种新方法来“粉刷”细胞核中遗传物质的不同部分。这让研究人员能够看到特定 DNA 代码之间的距离。这项技术可用于追踪 DNA 气泡突起，并更好地了解它们在 HD 中的作用。

TJ 还描述了一种新技术，这是一种更好的方法来读取亨廷顿基因中 CAG 重复序列周围的 DNA 序列。那些 CAG 重复序列的测量一直非常棘手！

目前许多测量 CAG 重复次数的方法只能提供估计值，但 TJ 的方法可以提供更精确的读数。这项技术尚处于早期阶段，但这些工具对于更详细地了解体细胞扩增可能非常有帮助。

Alice Stanton – 构建血管化微型大脑以模拟 HD

在接下来的演讲中，来自哈佛/麻省总医院 (MGH) 的 Alice Stanton 将讨论在培养皿中模拟人类大脑——这是一种通过在培养皿中培养复杂的细胞层来模拟整个器官的方法。这是一种以更接近人类状况的方式研究 HD 的方法。

Alice 在开始时提醒我们，大脑的大部分实际上不是神经元——还有支持细胞、血管和其他类型的细胞，它们对于健康、功能正常的大脑同样重要。

Alice 擅长制造工程组织，这些组织形成 3D 形状，并试图模仿人体内的真实器官。这些被称为类器官或微型大脑，有助于研究大脑疾病以及治疗方法可能如何发挥作用。

Alice 的系统拥有许多其他“微型大脑”模型所不具备的一个优势，即血管网络（脉管系统），能更好地模拟人体内的环境。这需要在实验室进行专门的工程设计，以便不同的细胞类型能够组装并形成生物结构。

Alice 的团队从干细胞开始，诱导它们分化成许多不同的细胞类型，然后将它们置于模拟大脑情况的特殊支架中，包括类似于血脑屏障的细胞层。

为了检查这些 3D 细胞团是否真的模拟了人类大脑，Alice 和她的团队在球形地图中将所有不同的细胞类型可视化，以确切了解它们在结构中的位置以及它们协同工作的程度。

他们可以通过添加不同的信号分子并测量电信号和化学信号通过微型大脑传输的效率，来测试神经元的连接程度。

神经胶质细胞是一种重要的非神经元细胞类型，它支持健康大脑的良好免疫反应。它们在 Alice 的微型大脑中似乎各司其职，因此她认为这个系统有助于研究像 HD 这样的疾病，在这些疾病中，当大脑开始生病时，神经胶质细胞发挥着重要作用。

他们还检查了这些微型大脑中血管的形成，并将其与真实完整尺寸的人类大脑中的血管进行了比较。其形状、结构和组织看起来非常相似，这进一步证明了这些微型大脑可能是研究培养皿中 HD 的有用工具。

在实验室大脑建模方法中加入血管，对于理解包括药物在内的不同类型分子如何从血液进入大脑的不同部位尤为重要。

由于微型大脑是由干细胞形成的，Alice 的团队可以使用来自患有不同大脑疾病的人的干细胞来设计它们。她展示了不同类型痴呆症模型的例子，并解释了每个微型大脑系统如何模拟每种疾病的特征。

对于 HD 研究人员来说，以资源高效的方式在培养皿中重现大脑特征（尤其是血管系统）一直是一项挑战，因此对于拥有这样一个更精准的工具，大家感到非常兴奋。

Vincent Dion – 使用 CRISPR 切口酶缩短扩增的 CAG 重复序列

我们的下一位演讲者是 Alvaro Murillo Bartolome，他介绍了卡迪夫大学 Vincent Dion 实验室的工作。他们正试图了解是否可以使用基于 CRISPR 的系统，从基因上纠正导致 HD 的 CAG 重复序列。

他们的方法使用一种分子，在 CAG 重复序列处的 DNA 单链上造成微小的切口。理论上，这将导致 DNA 收缩，因为 DNA 就像意大利面一样，不希望被折断。

像这样干预 DNA 带有许多风险——可能导致重复序列扩增、在其他地方引入错误或其他副作用。我们必须绝对确定 CRISPR 和其他 DNA 编辑工具不会让情况变得更糟，因此每项实验都必须经过严格控制。

为了强化这一点，Alvaro 展示了其他团队发表的（许多！）论文，其中的实验证据揭示了安全性方面的担忧。那些方法在 DNA 的两条链上都造成了切口，而他们的方法只针对一条链。

在由干细胞产生的脑细胞中，Alvaro 的数据表明，他们的化合物确实能够引起 CAG 重复序列的收缩。这具有令人兴奋的潜力！但真正的魔力在于了解他们是否能在动物体内诱导这些收缩。因此，他们转向了 HD 模型小鼠。

他们使用一种无害的病毒将 DNA 切口分子递送到这些 HD 小鼠的大脑中。通常情况下，我们预计随着小鼠年龄的增长，CAG 重复序列会随时间变大。这正是他们在未接受药物治疗的小鼠身上看到的情况。

在接受其化合物（称为切口酶）治疗的动物中，他们仍然看到了一些扩增，但也看到了收缩至不致病的 CAG 数量。潜力惊人！但值得强调的是，仍然存在一些扩增。

该实验是在 HD 小鼠出现症状之前递送切口酶药物的情况下进行的。接下来，他们在动物出现症状后添加了切口酶。在这种情况下，仍然存在一些扩增和一些收缩。

他们还研究了该药物如何影响小鼠 HD 的分子层面。在纹状体（受 HD 影响最严重的大脑区域）中，接受 DNA 切口分子治疗的动物体内 HTT 蛋白团块的数量大幅下降。

我们知道 HD 会影响“转录组”，即生物体内产生的整个 RNA 信息库，本质上是哪些基因被开启和关闭。在 HD 中，这种平衡随着时间的推移变得越来越混乱。接受 DNA 切口药物治疗的动物，其受干扰的遗传信息较少。

随后他们进行了行为实验：观察他们的 DNA 切口药物是否能改善 HD 模型小鼠的协调问题。接受切口酶治疗的小鼠表现与没有 HD 基因的动物更为相似，这表明它确实具有改善行为的潜力。

Alvaro 指出了将这项技术应用于人类的一个主要挑战：它需要添加 2 种独立的病毒，而不是他们在动物研究中能够使用的 1 种。令人担心的是，增加病毒数量（即使是无害的病毒）可能会诱发免疫反应。

为了克服这一潜在的安全性担忧，他们将在动物模型中测试双病毒方法。会场内对这一充满希望的治疗途径议论纷纷，可以肯定的是，在座的 450 名 HD 研究人员将迎接这一挑战！

Gregory L. Verdine – 向自然学习，攻克“不可成药”靶点

简短的咖啡茶歇后，我们的下一位演讲者是来自哈佛大学的 Gregory Verdine。他希望让我们看到药物研发的新途径。这是一个宏伟的目标！

他首先定义了药物靶点的位置——细胞内或细胞外。细胞外的靶点最容易“成药”，但仅占靶点的 10% 左右，而我们想要打击的目标有 90% 存在于细胞内部。在很大程度上，这些靶点一直被认为是“不可成药”的。

Gregory 问道，我们如何针对不可成药的靶点开发药物？他指出，许多最成功的药物创新都模仿了自然进化的产物，如抗体和病毒。这些成功的药物是从自然界中进行逆向工程，然后通过前向工程来治疗疾病。

为了回答这个问题，Gregory 研究了自然界的做法。在细胞内部，有些蛋白质跨越细胞膜。有趣的是，它们都有相同的形状——一种被称为 α 螺旋的螺旋状结构。

为了创建他自己的 α 螺旋，Gregory 在分子水平上将一小段遗传物质“订”在一起。作为概念验证（以证明这种方法可行），他首先针对一个调节各种类型癌症的基因进行了研究。

到目前为止，通过这种方式发现的一种领先候选药物正表现出“非凡的临床反应”。它刚刚针对由特定基因驱动的多种癌症获得了快速通道审批。这最早可能在 2027 年获得 FDA 批准——令人鼓舞！

Gregory 正在深入细节地介绍一类特殊的分子，这些分子被认为是不可成药的，因为它们都非常平坦。转向自然界，仍然存在能与这些超平坦分子结合的化合物。Gregory 正在揭示这一切。

生物分子可能由于不同的原因而“不可成药”，例如“平坦度”、两个分子结合的难度或能量。Gregory 的团队通过转向自然界克服了许多这些挑战。

Gregory 甚至在他担任 LifeMine 公司职务期间进行跨物种实验，他们在那里解码真菌的遗传学，以寻找“不可成药”靶点的进展。

现在他开始进入正题——亨廷顿舞蹈症！当我们向细胞添加 ASO（一种基因药物）时，它们会与 RNA 信息结合，并被一套分子识别，最终导致 HTT 蛋白水平降低。

Gregory 对 ASO 组合包的多重相互作用以及它在分子水平上如何结合的复杂细节感兴趣，以改进药物设计。

他的方法有潜力控制这些 ASO 针对哪个 HTT 基因——例如仅针对扩增的 HTT 副本。他正在详细介绍 Wave Life Science 的试验，该试验正使用这种方法仅降低扩增的 HTT 副本。

总而言之，Gregory 说，通过对自然界已经创造出的东西进行逆向工程，这一切都是可能的。

Aseem Z. Ansari – 针对致病 DNA 重复序列的小分子

现在的演讲者是来自圣裘德儿童研究医院的 Aseem Ansari，他分享了关于针对重复序列扩增的工作。他也转向自然界，以寻找开发疾病药物的更好方法。

目前大多数疾病治疗方法旨在针对蛋白质分子并改变它们的工作方式。Aseem 则对将药物靶向遗传物质（DNA 和 RNA）感兴趣。

通常科学家使用其他人工合成的遗传物质（如 ASO）来设计针对遗传物质的药物。这很有效，但要将其递送到需要的地方（尤其是大脑内部）确实很痛苦，因此这些药物通常通过腰椎穿刺或其他侵入性程序给药。

相比之下，小分子药物是一种极具吸引力的方法。体积小意味着它们可以更容易地在体内移动到需要工作的地方，并且可以以药片或其他更易获取的形式给人们服用。

Aseem 致力于为像 HD 这样的重复序列疾病制造小分子药物。他的团队一直在研究另一种名为弗里德赖希共济失调 (Friedrichs Ataxia) 的重复序列疾病，这种疾病是由于 GAA 重复序列变长而发生的。

他们希望制造出能结合遗传物质和机器的小分子，以改变哪些基因被开启或关闭。他们的药物实际上是两个连接在一起的分子，因此它可以完成两项工作——移动到正确的位置，并引入一种名为 BRD4 的蛋白质，该蛋白质负责调节基因的开启/关闭开关。

Aseem 的分子可以移动到细胞中发生基因调节的液体状结构（液滴）中，这是个好消息。两部分分子中的每一半都不能单独做到这一点，但结合在一起，它就可以到达正确的地方，带着 BRD4 一起行动，并开始工作。

他们已经在培养皿中的不同类型细胞（包括来自弗里德赖希共济失调患者的细胞）中测试了他们的药物。该药物似乎按预期工作并改变了基因表达。现在他们有兴趣将这项技术和方法应用于针对其他重复序列疾病。

他们正致力于针对一种名为 Fuchs 角膜内皮营养不良的疾病中的 CTG 重复序列，这种疾病会影响人们的眼睛。在不同的实验室模型系统中，他们的分子能够改变基因的开启或关闭方式，并有助于治疗这种疾病的特征。

与 CTG 重复序列延伸段相对的 DNA 链实际上包含一个 CAG 重复序列。Aseem 有兴趣看看他的平台是否可以用于针对 HTT 基因中的 CAG，特别是具有较长 CAG 延伸段的扩增 HTT。

Beatriz Osuna – 通过 RNA 反式剪接修复 HTT 信息

午休前的最后一场演讲来自 Tacit Therapeutics 的 Beatriz Osuna。这家公司建立了一种 RNA 编辑技术，并于近期将其应用于 HD。他们认为这可能是“纠正”HD 患者 HTT 基因中扩增的 CAG 序列的一种很酷的方法。

他们的 RNA 技术被包装成一种无害的病毒，并改变一种被称为剪接的细胞机器处理 RNA 的方式。他们使用基于 AI 的平台来筛选大量分子，以确定哪种 RNA 最适合特定的应用或疾病。

就 HD 而言，他们正在寻找能够“编辑”HTT RNA 信息分子的 RNA，以降低 CAG 数量，然后这些信息分子可用于制造没有如此大幅扩增的常规 HTT 蛋白。

从数万种可能的 RNA 中，Tacit 团队通过细胞实验将潜在的候选药物缩小到仅三个的小范围，随后他们在 HD 小鼠模型中进行了测试。

他们在实验室中使用定制的基因读数评估了这些分子在细胞和小鼠中改变 CAG 重复次数的效果。他们的其中一个分子设计显示出良好的编辑效果，减少了 CAG 数量。

他们检查了接受治疗的小鼠的整个大脑，重要的是，在纹状体中看到了良好的 RNA 修复水平，纹状体是大脑深处受 HD 影响最严重的区域之一。

他们不仅看到 RNA 信息被修复以包含更少的 CAG，还看到根据修复过程中添加的特殊分子标记，从这些信息模板产生的 HTT 蛋白也得到了修复。

该药物似乎是安全的，不会伤害小鼠大脑。它也不会剧烈改变哪些基因被开启或关闭，Tacit 认为这是一个好迹象，表明他们的领先分子设计具有有限的脱靶效应。

然而，确实存在一些脱靶效应（当药物改变其他生物途径时），特别是围绕其他 RNA 信息分子如何被处理。Tacit 对此并不太担心，因为这些影响很微小，且被认为不会改变蛋白质的制造方式，因此预计是安全的。

Tacit 正忙于在实验室中不同的 HD 模型中测试他们的分子，并进行更稳健的研究，以评估这些潜在药物分子的耐受性和代谢情况。我们将密切关注未来的更新！

今天上午的内容就到这里。我们要去吃午饭并放松一下，下午再回来更新最后一节演讲的内容。请保持关注。

Jim Gusella – 来自 HD 发病遗传修饰因子的新见解

今天下午的（最后）一节会议将重点关注人类遗传学和生物标志物。演讲者将讨论症状发作背后的遗传学，以及我们可以测量以追踪 HD 并了解药物是否有效的指标。

我们的第一位演讲者是来自哈佛医学院/麻省总医院 (MGH) 的 Jim Gusella。他在 HD 基因的发现中发挥了重要作用，并指出如果没有许多捐献血液和脑组织的 HD 家庭成员，这些工作都不可能实现。

Jim 提醒我们全基因组关联研究 (GWAS) 帮助识别了可以加速或减慢 HD 症状开始时间的微小遗传变化。其中约一半的基因与 DNA 修复有关，另一半则具有完全不同的功能。

GWAS 研究以及其他与 CAG 重复序列长度及其如何驱动疾病相关的发现，催生了关于体细胞不稳定性如何在 HD 中发挥作用的现有理论。这些发现直接催生了当今正在向临床试验迈进的构思。

我们昨天听说 150 个 CAG 可能是 HD 神经元丢失的阈值，但 Jim 认为，在细胞丢失之前，神经回路内的功能丧失也是非常重要且需要通过治疗来解决的研究课题。

他指出，他的团队和其他人发现的许多遗传修饰因子可能会对 CAG 重复扩增率、毒性阈值、细胞内发生的损害，或者当细胞生病或丢失时神经回路内发生的损害产生影响。

他正在分享来自他实验室的几个小故事——他希望这些实验故事能为 HD 领域的问题提供答案。

Jim 想问的一个问题是关于遗传修饰因子的时机。当我们分析人类和人类组织时，我们看到的是一个人 HD 轨迹中某一个时期的快照。在统计学上，比较处于不同年龄和 HD 阶段的人可能特别困难。

Jim 的实验室开发了新的统计方法，有助于充分利用我们拥有的人类数据，以一种可以识别在疾病早期或晚期、或在特定脑细胞群体中更相关的全新遗传修饰因子的方式，来对齐组别和年龄。

他的实验室提出的第二个问题是，亨廷顿基因本身的微小变异如何改变 HD 症状开始的年龄。应用他的高级分析，他们发现了驱动特定症状变化的罕见基因突变，例如运动或思维方面的变化。

利用丰富的人类遗传数据，他们可以识别出具有特定修饰因子的 HD 患者亚群（例如欧洲血统的人），这些修饰因子要么驱动运动变化，要么驱动认知处理。这对于寻求针对 HD 特定方面的药物开发来说非常酷。

Jim 实验室提出的第三个问题是一个遗传修饰因子是否会影响另一个。两个微小遗传变化的组合可能对症状出现的年龄产生倍增效应，或者产生与每个微小变化单独作用完全不同的后果。

Jim 谈到了研究各种修饰因子组合的必要性，因为研究人员无法根据每个修饰因子的单独作用来推断组合的功能。这真是一个难以解开的谜团！

他可以提出的另一个问题是，我们是否可以在那些拥有预期会改变发病年龄的修饰因子但实际上并未改变的人身上，识别出新的遗传修饰因子。观察“离群值”——那些不符合预期统计曲线的人——可以挖掘出新的潜在通路和药物靶点。

例如，我们知道名为 PMS1 的基因突变通常会导致 HD 发病大大提前——但并非总是如此。在这些个体中，可以应用更多的统计方法来了解原因，并将其追溯到其他可供探索的基因——其中一个 (BRCA2) 也会出现在乳腺癌中！

Jim 强调，很多数据都是非常新的，需要进一步扩展。我们非常欢迎科学家分享正在进行中的工作，以便其他人可以参与进来，进行更多的实验和建模来确认！

Qingqin Serena Li & Sahar Gelfman – 从全基因组数据中挖掘 DNA 修复线索

接下来是双人演讲：来自 CHDI 的 Qingqin Serena Li 和来自再生元遗传学中心 (Regeneron Genetics Center) 的 Sahar Gelfman 将讨论全基因组测序分析——读取 DNA 代码中的所有字母——包括 DNA 修复基因中的遗传变化。

CHDI 负责全球范围内的 Enroll-HD 研究，该研究对 HD 患者进行长期随访，并采集血液和脑脊液样本（在 HDClarity 子研究中）。

这些宝贵的研究收集了大量数据，现在允许全球科学家将详细的遗传信息与详细的临床信息进行密切比较。

研究人员现在可以询问关于非常具体的“里程碑”（如达到某种程度的运动障碍或认知症状）如何与特定的遗传变化相关的问题。

再生元遗传学中心致力于确认 GWAS 数据并进行更深入的挖掘。特别是，他们研究来自非常罕见的遗传变异的数据——那些仅在极小比例的人口中出现的变异——以了解它们对 HD 症状出现年龄的影响。

这在历史上一直很难做到，尤其是在一种本身就很罕见的疾病中，但统计学、计算能力、以往 HD 研究的线索以及大量自愿的 HD 参与者的结合，可以让他们研究特定的遗传变化如何可能影响 HD 的早期和晚期阶段。

他们还在研究“外泌体”，你可以将其视为携带遗传信息的泡泡。这些是由不同类型的细胞产生并释放的，并且越来越多地作为潜在的生物标志物被探索。

从这些复杂的统计数据和遗传学中可以得出的结论是，我们拥有越来越强大的工具，允许 HD 科学家更深入地研究基因与临床观察到的症状之间的关系。

这些演讲也重要地提醒了 HD 社区为推动 HD 研究进展所做的贡献。如果没有 HD 家庭为 GWAS 研究以及 Enroll-HD 和 HD-Clarity 等试验做出贡献，我们从过去几场演讲中了解到的知识就不可能实现。谢谢你们！

Evan Eichler – 结构变异与隐藏的遗传风险

下一场演讲来自华盛顿大学的 Evan Eichler。他不是一名 HD 研究人员，但他研究基因中的结构变异——即许多字母的缺失和替换等大范围变化——而不是其他演讲者提到的单字母变化。

这些巨大的（50 个以上字母）变化非常罕见。Evan 指出，HD 研究人员用来捕捉单字母变化的许多技术会漏掉真正巨大的变化。不过好消息是，已经开发出更好的测序技术来更好地完成这项工作。

Evan 的实验室在填补长期以来人类基因组计划的空白方面发挥了作用。我们现在正处于这样一个阶段：如果你有足够的时间和资源，你可以解析 99.9% 的基因组——而且这一比例还在继续增长。

他的团队最近研究出了一种 CGG 三核苷酸重复突变，它会导致一种名为 Baratela Scott 综合征的罕见疾病。这只是他的技术如何应用于人类基因组个体化分析以进行超罕见诊断的一个例子。

他们还利用大猩猩、长臂猿和猕猴等非人灵长类动物的遗传物质研究进化史。他们的总体目标是利用多样化的动物和人类遗传物质，更好地了解人类变异的丰富性及其如何驱动疾病。

他们可以利用这些丰富的数据进行缩放，观察结构变异（巨大的遗传变化）以及它们如何因地理和种族背景而异。很大比例的遗传变化是像缺失和扩增（就像我们在 HD 中看到的那样）这样的大变化。

他可以利用详细的测序数据进行逆向推导，识别代表心脏衰竭等常见疾病风险因素的遗传重复序列，从而提供生物学解释和新的治疗靶点。

他的其中一个数据来源是美国一个名为“All of Us”的研究项目，该项目试图招募极其多样化的美国人群体，进行包容性的遗传学和医疗记录研究。研究人员寻求种族、社会经济、地理和罕见病群体的多样性。

Evan 的分析显示，有些人拥有 HD 长度的 CAG 重复序列 (40+)，但他们没有症状，也没有 HD 家族史。研究为什么这些人对症状如此有韧性可能会很有趣！

他还可以利用这些新的基因组测序方法发现新型的三核苷酸重复序列，并推断新的结构变异——即以前未知的、可能导致特定人群中罕见或常见疾病的大型遗传变化。

这一切之所以成为可能，是因为新的基因测序方法可以捕捉到以前被遗漏的东西！

Paolo Beuzer – 一种追踪活细胞中体细胞扩增的检测方法

接下来是来自 CHDI 的 Paolo Beuzer。他将分享他与几位合作者一直在进行的工作，即一种有助于研究 HD 体细胞扩增的新检测方法。

虽然体细胞扩增一直是 HD 研究的热门话题，但 Paolo 指出，在将这一发现推向药物开发方面存在一些瓶颈。

我们对体细胞扩增的大部分理解来自死后的大脑样本。但我们不能在临床试验中采集大脑样本来测试药物是否能改变体细胞扩增！我们需要在生物体内监测体细胞不稳定性的方法，理想情况下是非侵入性的。

错配（通常随扩增的 CAG 出现的 DNA 气泡突起）会用新的 DNA 字母进行修复，以填补它们产生的空白。Paolo 建议，我们可以通过寻找细胞中这种新合成的 DNA 来推断体细胞扩增。

在一项概念验证实验中，科学家向神经元提供一种特殊类型的 DNA 字母，称为 EdU（发音为 E-D-U），当它被用于填补 HTT 基因扩增气泡中的这些空白时，他们可以对其进行测量。

这项实验获得了成功！他们可以看到 EdU，但仅在模拟 HD 的细胞的 HTT 基因中看到，而在健康细胞中没有。在 CAG 数量越来越长的 HD 细胞模型中，信号变得更加明显。

他们还观察了在修复过程中 EdU 还被添加到基因组的哪些其他地方。他们在修复热点发现了良好的信号，这表明这种新方法运作良好。Paolo 和他的团队现在有信心看到修复发生的位置，并据此推断扩增发生的位置。

接下来，他们观察了如果阻断不同的 DNA 修复机器组件（如 MSH2、MSH3、MSH6 和 PMS1，这些已知会影响 HD 症状发作年龄的组件），这种 EdU 信号会如何变化。HTT 基因修复信号受到阻断这些基因的影响，但其他修复热点未受影响。

这是一种测量 DNA 损伤修复的有趣新方法。其中一个结论是，成功的修复事件远多于修复出错导致 CAG 重复序列变长的事件。很高兴知道生物学在大多数时间里是正常运作的！

他们还与 Veronica Brito 的实验室合作，她在此次会议早些时候做了演讲。这个系统在她实验室的模型中也奏效了——他们可以在一些血细胞中看到修复。这表明来自 HD 患者的血液样本可以用于追踪体细胞扩增。

Claudia Langenberg – 多组学和 AI 助力 HD 精准健康

下一场演讲来自 Claudia Landenberg，她在伦敦和柏林均有任职。她的工作利用分子和临床层面的大规模数据，来了解遗传学对不同疾病中细胞和器官的影响。

Claudia 强化了这样一个事实：新工具正允许我们以前所未有的大规模方式将遗传学与人类健康指标和症状联系起来。这可以帮助我们诊断疾病并预测其进程。

过去约 10 年的科学一直处于“大数据”阶段，科学界称之为“组学”。我们拥有海量数据，像 Claudia 这样聪明的科学家正利用酷炫的计算工具从中搜寻趋势和模式，这些可用于更好地了解疾病，并可能开发新药。

研究基因与健康联系的最大且最好的数据库之一是英国生物样本库 (UK Biobank)。大型制药公司和学术科学家一直在分析数据以试图寻找联系。问题在于生物学极其复杂，因此趋势并不容易被发现。

Claudia 向我们展示了一个巨大的数据集，其中大多数疾病在其蛋白质特征中没有与疾病稳健追踪的信号——这令人失望，但还有其他数据集可以考虑。

他们不再孤立地考虑蛋白质，而是将各种读数——遗传学、蛋白质组学和其他数据——全部结合起来。这被称为多组学方法。利用 AI 工具，他们可以提取出过于复杂而无法用常规统计方法发现的趋势和模式。

Claudia 及其精英团队应用了他们的分析方法，旨在观察仅凭数据特征预测不同疾病的准确性。他们在多发性骨髓瘤（一种血癌）方面取得了成功，目前正将其方法扩展到包括 HD 在内的其他疾病。

这种分析之所以成为可能，是因为有数以万计的人参与了数据收集工作。然而，这些数据库主要由欧洲血统的人群主导，这意味着这些趋势可能不适用于其他背景的人群。

为了克服这一挑战，目前正在努力通过吸引来自世界各地的人士参与，使这些数据库实现多样化。希望这意味着在未来，基因与健康关联的研究能够更具包容性。

Claudia 采用了一种自下而上的方法，将极其罕见的症状观察与新的遗传原因联系起来。她还应用了荟萃分析，结合多项研究的结果，以获得更丰富的“大数据”集。

会议到此圆满结束！一如既往，我们对这些让我们更接近 HD 治疗方案的新颖且多样化的想法感到震撼。随后将发布总结文章，敬请关注！