2026 年亨廷顿舞蹈症治疗大会 – 第 2 天

来自 CHDI HD 治疗大会第 2 天的问候！HDBuzz 继续为您总结来自世界各地聚集在棕榈泉的 HD 科学家们的精彩演讲。当天的会议重点关注旨在了解亨廷顿舞蹈症 (HD) 驱动因素的研究，利用新工具和技术探索在 HD 整个病程中发生的详细分子变化。演讲者讨论了查看大量数据的新方法，以及让我们能够更深入研究遗传学和生物学的方法论。

剖析 HD 的生物学机制

Nat Heintz – 表观遗传学如何控制基因开关和体细胞扩增

首先发言的是来自纽约洛克菲勒大学的 Nat Heintz。他的研究团队一直致力于了解体细胞扩增的细节，即随着 HD 患者年龄的增长，HTT 基因中的 CAG 数量在某些细胞类型中变长的过程。

Nat 的团队研究了 HD 逝者的遗脑。此前，他的团队展示的数据显示，体细胞扩增专门发生在病变的细胞中。但令人好奇的是，他们在其他保持相对健康的细胞中也观察到了扩增。

这令人费解，因为它表明体细胞扩增可能不是 HD 细胞病变的主要原因。生物学是复杂的，因此当我们深入研究来自真实 HD 患者的数据时，我们关于事物运作方式的简单模型并不总是成立。

现在，他的团队正在研究表观遗传学如何影响体细胞扩增。表观遗传学有点像我们遗传物质的控制室，帮助影响哪些基因在哪些细胞、哪些时间点以及在不同条件或压力下被开启或关闭。

他们观察到，我们在第 1 天下午听到的 DNA 修复机器 MutS​​​​​​Beta(β)，在体细胞扩增较多的细胞类型中似乎含量更高，无论这些细胞是否因 HD 而死亡。

Nat 的团队现在正在研究其他开关随体细胞扩增水平不同而变化的基因。这可能有助于识别驱动体细胞扩增的基因，并可能解释为什么某些细胞会病变，而其他细胞则表现较好。

控制基因开启或关闭的表观遗传控制可以通过 DNA 本身的化学修饰来实现。这些修饰也可以发生在组蛋白上，组蛋白就像缝纫线轴，将我们的 DNA 包裹在细胞核中，以保持其安全和紧凑。Nat 的团队正在绘制不同 HD 系统中的这些化学修饰图谱。

了解这些基因是如何开启或关闭的，可以为我们提供如何有意控制它们的线索。希望我们能够关闭导致有害体细胞扩增的基因，或开启防止其发生的基因。

Nat 团队的另一个重点是了解为什么扩增的 HTT 蛋白在某些大脑区域具有毒性，但在其他组织或器官中却并非如此。携带 HD 基因的人一生中每个细胞都会产生扩增的 HTT，那么为什么这会对大脑产生如此大的影响，而且通常只在晚年发生呢？

事实证明，在含有扩增 HTT 基因的细胞中，一些控制基因开启或关闭的开关本身受到的控制也不同。团队认为这是由他们观察到的 DNA 上不同的化学修饰引起的。

各种酷炫的计算机分析可以深入研究这些极其丰富的数据集，从而为这些 HD 驱动因素提供新的见解。Nat 强调了普林斯顿大学 Cristea 实验室的工作，该工作表明 HTT 本身与可能影响调节基因水平过程的蛋白质聚集在一起。

这一过程的一个驱动因素是 MED15，这是一种由先前显示会影响 HD 症状出现时间的基因编码的蛋白质。与此同时， DNA 化学修饰的变化似乎也产生了重大影响。

由于他在特定细胞（尤其是最脆弱的细胞）中看到了 DNA 化学修饰的变化，Nat 将这些想法作为 HD 可能驱动方式的新模型提出。

这些关于人类 HD 驱动因素的详细分子见解，只有通过逝者慷慨无私的捐献大脑才有可能实现。对于像 Nat 这样的研究人员来说，这些是真正剖析 HD 运作机制的宝贵资源。

Steve McCarroll – 滴答作响的 DNA 时钟

接下来是来自哈佛医学院的 Steve McCarroll。Steve 的团队也对了解人类 HD 脑组织中的体细胞扩增感兴趣。他们正试图找出可能导致有害下游事件级联反应的“触发因素”，这些事件最终导致神经元丢失。

Steve 解释了他们如何观察捐献者大脑中单个细胞的 CAG 长度，并发现一旦 CAG 扩增超过一定长度，基因开启或关闭的变化就会变得极端。

Steve 此前曾提出，150 个 CAG 是 HD 脑细胞功能真正开始衰退并停止正常运作的阈值。他们称之为“滴答作响的 DNA 时钟”模型，该模型 3 年前在本次会议上首次提出时曾引起很大争议！

提出有争议的想法或模型实际上是科学过程的重要组成部分，我们很幸运有这么多拥有不同见解的聪明人致力于解决 HD 研究挑战。科学家喜欢讨论和分歧——这就是我们达成共识的方式！

在这个模型中，Steve 的团队定义了 HD 的不同阶段，他们认为这能最好地解释他们通过研究 HD 大脑获得的数据和观察结果。他们认为扩增起初开始缓慢，随着更多 CAG 重复序列的添加而迅速增加。

这些模型和时间线可以帮助科学家绘制关于 HD 进展的理论。这有助于为未来的临床决策提供信息，即哪些干预措施在哪个时间点效果最好。

虽然纹状体（大脑中心）是 HD 受影响最严重的区域，但另一个称为皮层（外部褶皱部分）的区域也会受到影响。Steve 的团队正在探究体细胞扩增在不同大脑区域是否具有相同的效果。

Steve 的团队在细微层面上进行了深入研究，不仅询问有关位置的问题，还询问究竟哪些类型的细胞受到了影响——他们收集了海量数据！他可以看到不同的细胞在 HD 过程中似乎有着截然不同的路径，并且具有不同程度的体细胞扩增。

基于所有这些数据建立的模型表明，神经元首先经历非常缓慢的扩增，随后加速，然后这些神经元开始出现问题。进入这个毒性阶段后，体细胞扩增会超速进行。

在这个阶段，细胞会变得病入膏肓，因为本该开启的基因关闭了，而本该关闭的基因却开启了。这导致细胞失去其“身份”，即赋予它们独特细胞类型的基因。当这些巨大的变化发生时，细胞就无法存活。

然而，这个模型也存在一些问题。其中之一是，携带一种罕见形式 HTT 基因（其 DNA 字母代码在重复序列中缺少中断）的人，其症状发作时间比预测的早 10 年。

HTT 基因内遗传代码的微小变化虽然罕见，但会影响个体是否表现出更多或更少的体细胞扩增。

Steve 的团队想知道，在携带这种类型 HTT 基因的人群中，毒性是否可能发生得更早。或者基因开关的开启或关闭方式不同，又或者体细胞扩增没有遵循相同的路径。但他们找不到太多能让这些数据合理化的解释。

海量的数据使他们能够跟进其他发现和问题，例如 CAG 重复序列如何与 HTT 基因内的其他 DNA 片段配合。这些来自 HD 患者的大型数据集对于产生让我们更接近治疗方法的想法具有不可估量的价值。

Bogdan Bintu – 用于可视化遗传开关的强大显微镜

上午的最后一场演讲来自加州大学圣地亚哥分校的 Bogdan Bintu。Bogdan 首先告诉听众他是多么热爱制造显微镜！

他的显微镜允许科学家通过观察大脑切片，准确地看到特定细胞中哪些基因被开启。这被称为空间转录组学，是一个花哨的术语，用于制作转录组（被制成 RNA 信息的所有基因内容）的视觉图谱。

大多数时候，关于大脑的数据来自已经破碎并与其形成的组织结构分离的细胞。相反，Bogdan 可以保留大脑结构，并准确地看到不同层中发生的一切，同时收集包含更多信息和细节的更丰富的数据集。

利用他制造的定制显微镜，Bogdan 可以研究 HTT 蛋白如何在大脑中形成毒性团块，并将其与体细胞扩增以及哪些基因开启和关闭的细节叠加在一起，全部呈现在一张详细的地图上。

Bogdan 的团队可以利用这些信息找出与非 HD 捐献者的大脑相比，HD 大脑中丢失了哪些细胞。Bogdan 和他的团队可以利用他们的平台真正深入研究哪些细胞类型和大脑层受影响最严重——非常酷！

接下来，他们试图弄清楚为什么有些细胞受影响而其他细胞不受影响。这是否与 HTT 基因本身的水平有关？虽然这听起来很合理，但生物学很少那么简单。病变细胞与亨廷顿蛋白水平或毒性 HTT 蛋白团块的数量并不一致。

Bogdan 的团队已经找到了一种方法来估算单个细胞中 HTT 基因的 CAG 数量，并将其映射回每个细胞在大脑中的位置——哇！这使他们能够匹配单个细胞内的体细胞扩增，追踪哪些细胞发生了扩增以及它们在大脑中的确切位置。

他们发现，在病变最严重的 HD 脑细胞中发现了更大的 CAG 扩增。这些大的扩增也与细胞中更多的 HTT 蛋白团块相关。然而与此相反，具有最极端扩增的细胞似乎团块水平反而降低了。虽然有点令人困惑，但这似乎指向了 CAG 扩增在脑细胞健康中的关键作用。

Bogdan 还对操纵 DNA 修复机制如何帮助或阻碍 HD 脑细胞感兴趣。有许多公司正致力于靶向 DNA 修复，因此通过精细的显微镜方法提前弄清楚这将如何影响大脑将非常有帮助。

Carlos Sune – 用 TCERG1 调节基因

Carlos Sune 的实验室位于西班牙国家研究中心。他正在研究 HD 的遗传修饰因子——基因组中可以影响 HD 体征和症状开始时间的遗传字母变化。

其中一个修饰因子被称为 TCERG1。这种蛋白质由许多不同的模块组成，使其能够在细胞中履行职责——帮助开启和关闭正确的基因，并处理遗传信息分子。

HD 领域很早就知道 TCERG1 及其在 HD 中的作用，25 年前发表的研究就显示了这种联系。最近，全基因组关联研究 (GWAS) 数据巩固了这一联系。GWAS 研究查看了数千名 HD 患者的遗传信息。

有趣的是，TCERG1 基因本身也有一个重复序列，较长的重复序列与 HD 症状的较早发作有关。这是一个有趣的巧合，还是 HTT 与 TCERG1 之间联系背后的驱动因素？Carlos 渴望找出答案！

TCERG1 可以定位到细胞核，细胞中所有的遗传物质都在那里组织。事实上，它可以在我们昨天讨论的一种“液态”（又称相分离）结构中被发现。

在这种液态混合物中，TCERG1 与细胞中的其他分子机器合作，使特定的基因被开启并得到正确处理。Carlos 正在研究这些不同的工作如何在细胞中执行并由 TCERG1 协调。

TCERG1 对于调节在神经元中起主要作用的基因尤为重要，有助于组织它们的形状以及允许它们与其他神经元形成连接的结构。

Carlos 还在精确绘制 TCERG1 存在于哪种类型的液态结构中。这很重要，因为不同的液态隔室在细胞中承担不同的工作。他们还在绘制 TCERG1 与哪些分子朋友交往，并将它们聚集的结构可视化。

聚焦于像 TCERG1 这样的遗传调节因子是更好地了解细胞中广泛的 HD 相关变化的一种方式，有可能开辟修复或逆转有害疾病状态的新治疗路径。

Gene Yeo – 衰老和疾病中的遗传信息

接下来我们将听到来自加州大学圣地亚哥分校的 Gene Yeo（他的名字 Gene 与其职业完美契合）的演讲。Gene 正在研究随着神经元变老，被称为 RNA 的遗传信息分子是如何受到不同调节的。

Gene Yeo 使用 AI 图像生成来展示一些处于压力下的线粒体。（他还谈到了衰老与大脑疾病之间的联系）。

Gene 解释说，RNA 在细胞中绝不是“赤裸”的。它总是被其他分子（如 RNA 结合蛋白）包裹着。编码 RNA 结合蛋白的基因占基因组的五分之一，因此它们可能非常重要。

在许多大脑疾病中，RNA 与其结合蛋白之间的相互作用会失衡。一些失衡在生命早期或出生时就出现了，但症状往往要到很久以后才会显现。Gene 想知道原因——他研究衰老和神经退行性变是如何相互作用的。

计算实验室培养细胞的“年龄”是一个复杂的问题。如果脑细胞是由干细胞产生的，它们会保持“年轻”。为了保留脑细胞的年龄，科学家可以直接从皮肤细胞样本中制造神经元。

这是一个被称为“直接分化”的过程——皮肤细胞被直接转化为脑细胞，而不是诱导它们先变成干细胞，然后再将其转化为脑细胞。这些方法利用了科学家开发的许多技巧将细胞转化为不同的类型——非常酷！

Gene 想探究使用不同方法培养和老化的细胞在 RNA “外衣”方面有什么差异。例如，在年轻的神经元中，一种名为 TDP-43 的 RNA 结合蛋白（见于渐冻症）位于包含所有遗传物质的细胞核中，而在衰老细胞中，它最终会出现在细胞的其他部分。

Gene 发现老化的神经元似乎处于慢性压力之下。它们形成称为压力颗粒的液态结构，并含有更多粘性的 RNA 结合蛋白。老化细胞也更难从 RNA 信息分子中制造蛋白质。

在老化神经元以及老化的人脑中观察到的另一个现象是，RNA 往往更频繁地折叠回自身以形成“双链”结构，这在 DNA 中更为典型，即两条链粘在一起形成螺旋结构。RNA 通常只是单独的一条链。

双链 RNA 似乎从线粒体（细胞的能量电池）中泄漏出来，然后与压力颗粒中的蛋白质结合。这些分子的异常定位不是一个好迹象。

Gene 的实验室使用酷炫的工具，让他们能够了解在细胞内非常特定的位置，哪些蛋白质与 HTT RNA 信息结合。他认为扩增的亨廷顿 RNA 正在重新组织其环境——拉入额外的蛋白质并把事情搞得一团糟！

Jan Fassler – 酵母、polyQ 和 Med15

接下来是来自爱荷华大学的 Jan Fassler。她研究酵母以了解一种名为 Mediator 的复合体。这种分子机器有助于控制哪些基因开启和关闭。一个关键组成部分是 Med15，它具有与 HTT 一样的 polyQ 片段（由 CAG 重复序列产生）。与 HTT 不同，目前尚不清楚 Med15 polyQ 长度有什么影响。耐人寻味！！

正如我们之前讨论的，Med15 在一项 GWAS 研究中被发现，该研究有助于识别 HD 症状何时开始的遗传修饰因子。Jan 有兴趣了解含有 Med15 的 Mediator 复合体在 HD 生物学中是否重要。

Jan 的一个想法是，扩增的 HTT 可能会与 Med15 相互作用并将其拉出细胞核，从而破坏其开启和关闭基因的能力。另一种理论是，扩增的 HTT 可能会干扰 Med15 的定位，并将其发送到细胞的不同液态隔室。

利用酵母作为模型系统，Jan 正在探究 Med15 蛋白的不同 polyQ 长度及其与 Mediator 复合体的相互作用如何影响其他活性基因的水平。

人类和酵母的 Med15 蛋白有所不同，但酵母是研究转录因子（控制基因开启和关闭的蛋白质）的良好模型，因为它们的转录因子比哺乳动物少。

在酵母中，Med15 控制着至少 15% 的基因。在许多不同条件下，消除酵母中的 Med15 会使它们生长得非常差。

Jan 向我们展示了构成酵母和人类 Med15 蛋白的所有不同的乐高式模块。一个相似之处是它们都包含一个长 polyQ 部分（就像 HTT 一样），并且往往具有相当松散、无结构的形状。

她的实验室还对了解不同种类的酵母（来自葡萄酒、面包、清酒、啤酒等）在其 Med15 的 polyQ 方面有何不同，以及这可能意味着什么感兴趣。似乎 Med15 中较长的 polyQ 会增加酵母的压力反应，但切除 Med15 会产生更大的压力。

他们还研究了许多其他转录因子中的 polyQ 长度，以及每种长度如何影响酵母在压力下发生的变化。看来 polyQ 长度的变化似乎是大自然微调不同环境下生命的方式。

有趣的是，不同的驯化酵母菌株——人类为了制造酒精和面包而培育了数千年的菌株——具有截然不同的 polyQ 长度。一个有趣的观察！

酿酒条件对酵母来说压力很大——它们不喜欢在这个过程中被酒精和其他化学物质包围。实验室利用这个系统来研究 MED15 如何影响发酵过程。

他们进行了一系列巧妙的实验，表明高效发酵需要具有特定 polyQ 长度的某些形式的酵母 MED15，并且改变 polyQ 长度可以改善其他菌株的发酵。

他们可以进行 RNA 分析以显示哪些通路受 Med15 polyQ 长度的影响，并在试管中进行测定以了解 Med15 如何与其他转录因子相互作用，以及它如何分离到细胞内的液态相中。

虽然这项工作看起来与 HD 的关系非常间接，但 Med15 可能作为 HD 发病年龄的遗传修饰因子发挥作用，其 Q 片段会影响酵母 DNA 修复基因的水平。这也是在一个简单系统中对 polyQ 长度生物学重要性的有趣展示。

第 2 天下午专门举行了海报展示环节，100 多名科学家展示了更多关于 HD 的工作。请继续关注第 3 天！