调低亨廷顿蛋白：Alnylam 的 brezosiran 显示出令人鼓舞的早期结果
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由 Alnylam 开发的一种亨廷顿病（HD）实验性疗法在仅注射一剂后，就显示出持久的亨廷顿蛋白降低效果，且早期安全性数据令人鼓舞。目前计划于 2027 年开展一项关键性试验，以确定这种名为 brezosiran 的药物是否能减缓 HD 的进展。
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2026 年 10 月 23 日，Alnylam Pharmaceuticals 宣布了 brezosiran（原名 ALN-HTT02）令人鼓舞的早期结果。这是一种实验性疗法，旨在降低导致 HD 的亨廷顿蛋白。这些在波兰举行的欧洲亨廷顿病网络（EHDN）会议上公布的结果显示，单次给药后亨廷顿蛋白水平有所下降，且目前的安全性数据令人振奋。
Alnylam 计划在 2027 年直接进入关键性临床试验，这意味着下一项研究将试图确定这种疗法是否真的能减缓 HD 的进展，并为获得监管批准提供所需的证据。让我们深入了解这一令人鼓舞的消息对社区意味着什么。
单次给药后的显著下降
Brezosiran 通过 RNA 干扰（RNAi）技术来降低亨廷顿蛋白的水平。它的工作原理是针对信使 RNA（细胞用来制造亨廷顿蛋白的指令），目标是调低亨廷顿蛋白水平的“音量”。该疗法通过腰椎穿刺注入脑脊液（CSF），即浸泡大脑的液体中。
Brezosiran 使用了 Alnylam 的 C16 技术，该技术将一个小型的类脂肪分子附着在靶向 RNA 的药物上。这有助于疗法更好地进入并扩散到大脑和脊髓的细胞中。基于 RNA 的药物往往难以到达神经系统中的靶点，因此改进递送方式是开发有效疗法的重要环节。
正在进行的 1b 期试验包括 HD-ISS 2 期或 3 期早期的患者：这些患者在运动或思维方面有可衡量的变化，但其工作或处理日常活动的能力仍基本保留（2 期）或开始下降（3 期）。48 名参与者被分为五组，每组接受不同剂量的 brezosiran。随后，研究人员通过血液和脑脊液测试以及 MRI 扫描对这些参与者进行了为期 12 个月的监测，以寻找潜在的安全性问题（如炎症）或大脑受损的迹象。
在最高剂量下，脑脊液中扩展型亨廷顿蛋白的水平在三个月后平均下降了约 60%。重要的是，这些下降仅在单次注射后就实现了！数据表明，brezosiran 降低亨廷顿蛋白的效果可能持续足够长的时间，从而使治疗只需每年进行两次，尽管仍需要长期数据来证实这一点。
令人鼓舞的安全性发现
降低亨廷顿蛋白只是挑战的一部分。Brezosiran 同时作用于扩展型和常规型的亨廷顿蛋白。亨廷顿蛋白是一种重要的蛋白，在细胞中承担着许多关键工作，因此研究人员需要了解通过这种疗法降低其水平是否安全。
早期发现令人鼓舞。在接受长达 12 个月随访的参与者中，炎症标志物、神经丝轻链（NfL，一种神经细胞健康标志物）或大脑中充满液体的空间（称为脑室）的大小均未受到影响。
报告了四起严重不良事件，但均被认为与 brezosiran 本身无关。其中两起与用于给药的腰椎穿刺程序有关。
总体而言，这些发现表明 brezosiran 目前看起来是安全的。然而，这仍是一项规模相对较小的早期研究，未来的试验中进行长期监测对于确认这一发现至关重要。
两种形式的亨廷顿蛋白：为什么 HTT1a 很重要？
Brezosiran 的一个特别有趣的特点是，它既针对全长亨廷顿蛋白，也针对一种名为 HTT1a 的较短形式，后者被认为是 HD 患者毒性的驱动因素。
为了理解这为何重要，让我们回顾一下亨廷顿蛋白是如何产生的。HTT 基因包含产生亨廷顿蛋白的指令，这是一种在我们的细胞中具有许多重要功能的巨大蛋白质。在 HD 患者中，HTT 基因的一个拷贝包含一段扩展的 CAG 重复序列，从而产生异常长的亨廷顿蛋白。
通常，细胞会读取完整的遗传指令来产生全长亨廷顿蛋白。但来自 HD 小鼠研究的一些证据表明，扩展的 HTT 基因也可以产生一种短得多的 RNA 信息，称为 HTT1a，它仅包含指令的开头部分。这会产生一种包含致病性扩展片段的小得多的蛋白质。
由于这种短蛋白包含扩展区域，而不包含全长蛋白的其余部分，因此它特别容易聚集在一起。一些实验室研究表明，HTT1a 可能是导致 HD 损伤的重要因素。
Brezosiran 同时降低全长亨廷顿蛋白和 HTT1a。它针对 RNA 指令中称为外显子 1 的部分，这是两种信息共有的部分。然而，brezosiran 对扩展型亨廷顿蛋白没有选择性。它的设计旨在减少由扩展的 HD 基因和健康拷贝产生的亨廷顿蛋白。这使得监测安全性变得尤为重要。
在降低全长亨廷顿蛋白的同时减少 HTT1a 是否会是治疗 HD 的更好策略？这是一个耐人寻味的可能性，但我们目前还不得而知。目前报告的结果测量的是脑脊液中的扩展型亨廷顿蛋白，而不是直接测量 HTT1a，而且我们还没有关于该药物是否能减缓 HD 的见解，因此这仍然是一个悬而未决的问题。
迈向至关重要的试验
或许最大的新闻是接下来的计划。Alnylam 计划在待监管机构同意并达成一致后，于 2027 年启动一项安慰剂对照的关键性研究，而不是进行单独的常规 2 期试验。关键性试验是一项旨在确定疗法是否有效，并可能为获得监管机构批准提供支持证据的大规模研究。
这是向前迈出的重要一步。直接进入关键性研究可能会缩短查明 brezosiran 是否能显著减缓 HD 进展所需的时间。然而，试验的设计、规模和时间表尚未公布，而且加快进度并不保证一定会成功。
与此同时，当前研究的参与者可以进入扩展试验，每六个月接受一次 brezosiran 治疗，持续长达 3 年，而研究人员将继续监测安全性、亨廷顿蛋白的降低情况以及疾病进展的可能变化。
又一次尝试机会
HD 社区在亨廷顿蛋白降低疗法方面既看到了令人鼓舞的结果，也经历了令人失望的挫折。这些经验教给我们一个重要的教训：降低亨廷顿蛋白并不等同于证明疗法能减缓 HD。
目前尚未证明 brezosiran 能改善症状或减缓疾病进展。但这些早期发现提供了几个保持谨慎乐观的理由。单次给药后持续降低亨廷顿蛋白、令人放心的安全性数据、便捷给药方案的潜力，以及旨在同时针对全长亨廷顿蛋白和 HTT1a 的方法，无疑是令人振奋的！
重要的是，brezosiran 为寻找有效的亨廷顿蛋白降低疗法增加了又一次尝试机会。不同的方法最终可能会提供独特的优势，而每一次精心设计的试验都让我们更接近了解什么方法可能奏效。目前，结果是令人鼓舞的，我们期待了解更多关于计划中的关键性研究的信息！
摘要：
- Alnylam 的实验性疗法 brezosiran 在单次给药后，使脑脊液中的突变亨廷顿蛋白水平降低了约 60%。
- 该疗法目前显示出令人放心的安全性特征，尚未出现重大的药物相关安全性问题，尽管仍需要长期监测。
- Brezosiran 同时降低全长亨廷顿蛋白和较短的 HTT1a 蛋白，但它对扩展型亨廷顿蛋白没有选择性。针对 HTT1a 是否能提供额外益处尚不清楚。
- Alnylam 计划于 2027 年开始一项关键性试验，让我们更接近查明 brezosiran 是否真的能减缓 HD 的进展。
