首个亨廷顿病基因治疗临床试验细节浮出水面
UniQure 公司宣布了其计划试验的关键细节，该试验旨在评估 AMT-130 基因疗法的安全性和能力，该疗法…
在最近于波士顿举行的美国亨廷顿病协会年会上，UniQure 公布了其实验性疗法 AMT-130 计划临床试验的关键细节。我们之前在此介绍过 AMT-130，本文将介绍基本情况和最新公布的内容。
亨廷顿蛋白降低基因治疗简介
AMT-130 是一种亨廷顿蛋白降低治疗方案，因为它旨在减少有害的突变亨廷顿蛋白的产生，这种蛋白会损害神经元并导致亨廷顿病。
然而，AMT-130 与目前由罗氏和Wave Life Sciences进行的反义寡核苷酸（ASO）试验有几个重要区别。
AMT-130 是一种基因治疗，这意味着它试图永久性改变接受治疗患者的基因组成。AMT-130 并不试图删除亨廷顿病突变——这比您想象的要困难得多。相反，AMT-130 利用一种被称为腺相关病毒（AAV）的无害病毒来
一旦神经元接受了 AMT-130 治疗，它就会持续制造新的亨廷顿蛋白降低分子的副本。因此，虽然神经元仍然含有有害的亨廷顿病基因，并且仍然发送制造突变亨廷顿蛋白的信息，但
试验情况如何？
UniQure 在向亨廷顿病社区发布的声明中公布了其计划试验的一些初步但重要的细节。以下是我们目前所知的情况。
首次试验将重点关注安全性和耐受性——了解接受 AMT-130 治疗是否会产生任何有害或不适的影响。
UniQure 还将有效性纳入研究目标：这意味着要了解治疗是否达到预期效果。从更广泛的意义上说，这意味着减缓亨廷顿病的进展。理论上可能，但不太可能在这个小规模的首次试验中显示出进展减缓的证据。一个更现实的目标是测试治疗是否减少了亨廷顿蛋白的产生，我们现在可以使用 HDBuzz 此处描述的技术来测量这一点。
AMT-130 试验将在美国的亨廷顿病临床站点进行。我们目前还不知道具体是哪些站点以及有多少个。这些信息将在站点启用时公开宣布。UniQure 希望在 2019 年底之前开始招募患者。
该试验将仅招募 26 名 患有亨廷顿病早期症状的患者。这意味着患有异常运动的人，在神经科医生“正式”确诊后的最初几年内。年龄范围为 25 至 65 岁。
不同寻常的是，uniQure 设定了亨廷顿病基因44 个 CAG 重复序列或更多的截止值。大约 50% 的亨廷顿病基因检测呈阳性的人的重复序列在 40 到 45 之间，因此这个截止值可能会排除相当多的人。UniQure 设定这个截止值很可能是为了使试验偏向那些病情进展可能更快的人，这样他们就能更好地证明 AMT-130 能够减缓疾病进展。
这 26 名患者将被随机分为两组。16 名患者将接受 AMT-130 的 积极治疗，剂量分为低剂量或高剂量。10 名患者将接受 “模仿”治疗，也可称为“安慰剂”或“假”治疗。
AMT-130 治疗的潜在重大优势是每位参与者只需接受一次治疗，但这是一个重大手术。它涉及脑部手术，需要在全身麻醉下进行。将在颅骨上钻两到六个小孔，并将称为导管的细管插入大脑。然后通过导管将 AMT-130 混合物注入大脑。
被分配到模拟治疗组的患者将接受全身麻醉，并在颅骨外层钻浅孔，但不会完全穿透。不涉及导管或注射。
模拟组的目的是帮助确定试验中观察到的任何效果——无论是有益的还是有害的——是由 AMT-130 治疗本身、安慰剂效应（参与临床试验带来的心理提升）还是麻醉和手术的影响造成的。
患者将接受 18 个月的密集随访，包括核磁共振扫描和腰椎穿刺（脊髓穿刺）。活性组的患者随后将被要求在 5 年内每年返回就诊一次。
神经外科团队将知道哪些患者在哪个组，但患者和亨廷顿病试验团队不会知道。这意味着研究是双盲的，有助于最大限度地减少安慰剂效应，使试验能够实现其科学目标，即确定药物是否安全以及是否有效。
对于被分配到模拟组的患者，好处是在他们的微型手术 18 个月后，如果试验数据的独立审查结果令人满意，他们将被邀请在第二次更大的手术中接受完整的 AMT-130 治疗。
风险与回报
AMT-130 的主要潜在优势也是其最大的潜在缺点。它是一种基因治疗，因此单次治疗预计将是永久性的。
如果一切按计划进行，它将是一种可以在基因检测呈阳性后早期给予的治疗，将具有长期的，可能终身的益处。它可以减缓进展甚至延迟亨廷顿病的发病，而无需重复给药。
然而，如果治疗被发现有有害的副作用，这些副作用也可能是长期的——而且一旦给予治疗就没有办法关闭它。举一个纯粹虚构的例子，如果治疗由于某种原因导致运动控制恶化、人的亨廷顿病加速发展或永久性恶心感觉怎么办？患者可能会留下重大症状甚至残疾。医疗团队会尽一切努力改善情况，但移除治疗或关闭它将不是一个选项。
另一个重要的细节是，AMT-130 旨在减少两种形式的亨廷顿蛋白的产生——不仅是有害的突变形式，还有其无害的“正常”同胞，科学家称之为“野生型”。一个担忧是，降低患有 HD 的成年人大脑中的野生型亨廷顿蛋白可能会带来自身的风险，这可能会超过降低突变蛋白带来的任何益处。这些担忧主要来自在小鼠身上进行的实验，这些实验与人类患者存在重大差异，而且目前降低患者体内野生型亨廷顿蛋白的实际效果尚不清楚。希望通过两项正在进行的亨廷顿蛋白降低计划（包括将药物注射到脊柱中）获得关于此的重要见解：罗氏的 RG6042（降低两种形式的蛋白质）和 Wave 的 Precision-HD 计划（试图选择性地降低突变形式）。
AMT-130 已在动物身上进行了测试，如果发现不可接受的风险，就不会被允许进行人体试验。但只有人类才能告诉我们可能会看到什么益处和危害。除了手术风险外，考虑参与这项试验的患者可以预期会被彻底告知可能的风险，而不能确定他们会从参与中获得个人益处。这些志愿者将被要求为他人做出重大牺牲——那些参与首次人体试验的志愿者是亨廷顿病社区中最伟大的个人英雄。
重要进展
在 HDBuzz，我们最喜欢的鸡尾酒叫做 实质性希望。它由乐观和现实组成。在我们之前关于降低亨廷顿蛋白疗法的报道之后，我们收到了一些反馈，说我们过于积极，还有一些说我们过于消极（甚至出现了“HDBuzzKill”这个词，我们对此表示没问题）。也许这意味着我们做得差不多对了——但这取决于您来决定。
我们鼓励所有读者从多个来源获取信息。我们 2011 年发表的 “十大黄金法则”文章 可能会帮助您培养一种对酷炫新想法持开放态度，但对炒作保持健康怀疑的心态。我们毫不掩饰地赞成 HD 家庭成员自愿参加包括临床试验在内的研究项目：这是我们在这场对抗亨廷顿病的斗争中取得真正进展的唯一途径。我们鼓励任何考虑自愿参加的人在注册之前权衡风险和益处，并征求您信任的聪明人的建议。
我们对 AMT-130 的看法：第一个亨廷顿蛋白降低基因治疗试验有潜力为新一代真正革命性的药物铺平道路。参与者的勇气不亚于近五十年前踏上月球表面的宇航员。他们将冒着重大的个人风险，自愿迈出一小步进入未知领域，希望为亨廷顿病家庭带来一个巨大的飞跃。
我们将随着这个和其他亨廷顿蛋白降低项目的发展发布进一步的更新。
