精准亨廷顿蛋白降低药物试验针对突变蛋白
WAVE生命科学公司启动PRECISION临床试验以抑制突变型亨廷顿病蛋白
亨廷顿病（HD）治疗的一个令人兴奋的新篇章正在开启——WAVE生命科学公司已宣布启动PRECISION-HD1和2临床试验，这是两种新药，用于降低突变型亨廷顿病蛋白。我们对这种新型亨廷顿蛋白降低疗法感到兴奋，但这仍处于早期阶段，我们还需要走很长的路来证明它们在人体中是安全和有效的。
为什么我们要试图降低亨廷顿蛋白的含量？
如果基因是我们细胞用来构建身体的说明书，那么DNA就是用来书写这本说明书的语言。每一章都会产生一种不同的蛋白质，而这些数千种不同的蛋白质构成了我们身体的所有细胞。正式来说，HD基因被称为HTT，其包含的蛋白质指令被称为亨廷顿蛋白。
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人类有两个HTT基因拷贝，当突变使其中一个拷贝过大时就会发生HD。从这个突变基因拷贝产生的扩展蛋白对我们的细胞有毒性，特别是对大脑细胞。我们知道在HD小鼠模型中降低突变型亨廷顿蛋白的水平能显著改善类似HD的症状，这为类似治疗在人体中可能有效提供了希望。
什么是亨廷顿蛋白降低？
就像我们对许多抗生素和癌症药物所做的那样，我们可以利用自然界的一个天然过程来抑制亨廷顿蛋白。在这种情况下，这是细胞维护和复制其自身DNA的一种方式。
我们细胞内的DNA通常由两条相互缠绕的DNA链组成，形成众所周知的双螺旋形态。这些配对的链条允许细胞通过分离每条链并将其用作新拷贝的模板来复制其DNA。在这个过程中的各个点，细胞使用RNA作为一种支架来帮助复制DNA。当复制完成后，这些支架需要被移除，所以细胞变得非常擅长降解结合在一起的RNA和DNA片段。
细胞还将RNA用于另一个目的，即在细胞内传递遗传信息。当细胞需要特定蛋白质（比如亨廷顿蛋白）来执行其功能时，会向细胞的DNA管理者发送请求。DNA是珍贵的——如果我们搞砸了DNA，就会导致癌症或死亡——所以细胞的DNA管理者会复制所请求的基因。这个复制品不是用DNA制成的，而是用RNA语言制成的。这个RNA信息——称为mRNA——被细胞的制造工厂用来创造更多的亨廷顿蛋白。
这种在DNA和蛋白质制造机器之间传递信息的中间mRNA是亨廷顿蛋白降低药物的目标。这些药物的目标是以各种方式破坏这个信息，从而阻止细胞的蛋白质制造机器获得制造特定蛋白质的指令。
这与HD有什么关系？这就要说到反义寡核苷酸，即’ASOs’。ASOs并非天然存在，而是由科学家制造的，用来诱使细胞破坏特定的信使RNA分子。本质上，ASOs类似于经过修改的短DNA片段，能够进入细胞。一旦进入，ASO会粘附到一个特定序列上，这个序列只存在于HD基因的信使RNA中。
还记得用于复制DNA的支架以及它们是如何被清理的吗？当细胞看到一段DNA（在这种情况下是ASO）粘附在一段RNA（HD信息）上时，它们会认为这是剩余的支架并将其销毁。瞧，我们已经诱使细胞销毁了细胞内数万个RNA分子中的一个特定分子。
一个主要的挑战是如何将这些人工制造的ASOs送入大脑，因为它们无法穿过我们大脑血管的壁。我们已经找到解决方法，就是将它们直接注射到脑脊液（CSF）中，这种液体环绕并缓冲大脑和脊髓。从那里，ASOs被大脑细胞吸收，在那里它们继续抑制其目标蛋白大约一个月，之后需要再次注射。
这与正在进行的ASO试验有何不同？
Ionis制药公司目前正在接近完成一项令人兴奋的临床试验，使用针对亨廷顿RNA的ASO。Ionis的ASO不区分来自正常和突变基因拷贝的RNA，所以它会降低正常和突变蛋白的含量。这是我们谨慎推进这种治疗的原因之一——降低正常蛋白的含量可能是安全的，但从长期来看也可能有潜在的危害。我们知道正常蛋白对婴儿的发育非常重要。然而，在多个动物研究中显示，在成年后将正常和突变版本都部分抑制约50%是安全的，并且可以改善症状。
WAVE所做的可能会避免这些问题，因为他们的两种药物特别针对突变基因，而不影响正常拷贝。他们通过瞄准DNA中称为单核苷酸多态性或’SNPs’（发音为’snips’）的小遗传差异来实现这一点。把这些SNPs想象成挂在风筝上的不同颜色的丝带。每个HD患者都在放飞两个风筝——一个’好’的和一个’坏’的。想象ASO是一架想要击落坏风筝的无人机。不幸的是，无人机无法区分风筝本身。然而，它可以识别尾部不同颜色的丝带，击中丝带而不是风筝本身在击落整个风筝方面同样有效。
WAVE设计了针对HTT基因中两个SNPs的ASOs，这就是为什么他们要启动两个独立的临床试验。选择这些SNPs是因为它们的序列在正常和突变HTT基因中往往不同：好风筝和坏风筝尾部的丝带在那一点上往往是不同的颜色，无人机可以区分。在第一个SNP的位置，在科学语言中称为’rs362307’，一半的HD患者在他们的好风筝和坏风筝中有不同颜色的丝带。对于第二个SNP，’rs362331’，40%的HD患者有不同颜色的丝带。总的来说，欧洲和美国至少三分之二的HD患者应该有不同的丝带，使这些药物之一能够击落坏风筝。
不幸的是，这意味着大约三分之一的人在好风筝和坏风筝的这些点上有相同的丝带，所以这些药物不能特别针对突变的HTT基因。然而，如果这些药物在人体中有效，将会有强烈的动力去开发针对其他丝带的新ASOs。
有什么证据表明这些药物会有效？
这些来自WAVE的试验有些独特，因为该公司没有用他们的特定药物在HD动物模型中进行研究。小鼠和其他研究人员喜欢的动物也有两个HD基因拷贝。然而，人类和小鼠之间的遗传变异比人类之间的遗传变异要大得多。这意味着WAVE的ASOs所针对的SNP变异不与小鼠共享，因此无法在它们身上进行测试。
WAVE做了什么？WAVE设计的特定药物已在培养皿中的细胞中进行了测试，成功降低了突变蛋白的水平，同时相对不影响正常版本。WAVE的研究人员认为——对于HD来说——降低HD基因的理由如此明确，以至于额外的动物研究将是浪费时间。
这并不意味着这些试验不安全——在任何药物给予人体之前，即使是实验性的，也必须在动物身上进行彻底的测试以确保其无毒性。WAVE没有公开详细说明他们在动物身上进行的工作以证明这些药物无毒性，但请放心，负责让这些试验进行的监管机构一定已经看到了这些实验的结果。
这些试验是如何组织的？
WAVE的试验正式称为1b/2a期试验。1期研究的主要目标是了解药物在少数志愿者中是否安全。通常，2期研究在稍多一些的人群中进行，目的是收集一些证据表明药物可能有效。在这种情况下，因为每个人都想尽快行动，WAVE将试验结构设计为结合1期和2期试验的特点。这意味着他们将测试药物是否有毒性（1期），同时也测试它是否对HD的各种重要症状有影响（2期）。
与正在进行的Ionis试验类似，WAVE的药物将通过腰椎穿刺注射到脑脊液中。这允许研究人员收集一些环绕大脑和脊髓的脊髓液，我们现在可以在其中测量有害亨廷顿蛋白的水平。我们希望这将允许WAVE实际测量他们试图做的事情，即降低大脑中突变型亨廷顿蛋白的水平。
如何参与试验？
WAVE计划在全球范围内为每个试验招募50名HD患者。这是一个小数字，但如果药物是安全的，他们将进行更大规模的试验，招募更多的人来研究它是否真的有效。目前的研究将从加拿大开始，然后在欧洲和美国招募患者。要被考虑，您必须是18岁以上的成年人，并且必须已经开始出现症状。仅通过观察无法判断您的DNA中丝带的颜色，所以符合条件的人将进行基因测试，如果他们有这两个SNPs中的任何一个，就会被纳入试验。参与的最好方式是向您的临床团队表达对研究的兴趣。
这对 HD 意味着什么？
我们都希望Ionis的ASO将成为第一个减缓或停止HD的药物。然而，重要的是要意识到这是这些药物首次在人体中使用。虽然它们使小鼠好转很多，但人类是一个非常不同的物种。即使它们确实降低了成年人的蛋白质水平，它们也可能因为早期生命中造成的损害是不可逆转的而无效。它们在人体中也可能会产生在小鼠中没有发生的副作用。虽然WAVE的药物不应该影响正常蛋白的水平，但它们可能会与其他RNA发生反应，导致它们的蛋白质水平降低。然而，我们对亨廷顿蛋白降低治疗感到兴奋和乐观，而WAVE的最新改进看起来可能是一个令人兴奋的进步。
