为什么有相同亨廷顿舞蹈症（HD）突变的人的发病年龄会明显不同呢？去年，一个巨大的基因分析研究给我们带来了一些有趣的线索，现在，研究人员正专注于最有潜力的结果。最近的一项研究表明，对于HD的发病年纪而言，修复受损DNA的基因的微小变化可能有很大的影响。

追问发病年龄不同的原因

亨廷顿病是一种遗传性疾病，所以只要一个人的父母或祖父母有症状，自己便也有风险。即使是那些通过基因检测得知自己携带致病基因的人，也面临着巨大而的未知：症状什么时候会开始发生？

HD的根源是一个微小的遗传重复，DNA代码中的CAG字母过度重复。GAG的重复数能大致告诉我们大概的发病时间，重复数越大，发病越早。但是医生也无法准确预测具体时间。具有相同重复数的人，即使是家属，在发病年龄上也会有很大的不同。

为了理解这个现象，研究人员正在研究新的线索，希望能找到办法延缓发病。通过研究大量的HD家族成员，科学家发现了遗传修饰因子会影响HD的发病年龄。

HDbuzz去年报道了GWAS基因组研究很多的遗传修饰因子。近期有一个研究了修复受损DNA的一组基因。揭示了修复基因的小改变可以影响HD发病年龄。

HD是家庭遗传性疾病的一部分

DNA代码是指令说明书，存储在一个细胞里。DNA分子是一个双螺旋结构，每一股有一个支撑骨架，包含一个用遗传语言书写的代码，有腺嘌呤A、鸟嘌呤G，胞嘧啶C，和胸腺嘧啶T。

每三个形成一个信息单元，这被用于生产一个氨基酸，氨基酸是蛋白质的构建基础。 CAG模式形成的氨基酸称为谷氨酰胺，用符号Q代表，HD患者的 HD基因中有过度重复的CAG，因此他们的HTT蛋白中有额外的谷氨酰胺（Q），因此，HD有时也被称为多聚谷氨酰胺或者poly-Q障碍。

“多聚谷氨酰胺疾病的共同点是修复受损DNA的一组基因 ”

事实上，HD不是唯一的多聚谷氨酰胺障碍–其他几个遗传疾病也是由于不同部分基因的CAG重复序列引起的。两个例子是脊髓小脑共济失调（SCA），症状是平衡和协调困难，和脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），这通常会影响男性，导致肌肉无力和激素失衡。CAG重复疾病之间的相似性是重复数越高，症状出现越早。事实证明，导致HD的遗传修饰因子，其中的一些也会导致其他的poly-Q疾病。

探测DNA修复基因

最近的研究发现了poly-Q疾病的一个常见线索，是一组修补受损DNA的基因。为了研究这个问题，科学家们招募了HD和其他多聚谷氨酰胺疾病的志愿者，他们都已经出现运动症状。研究人员使用了每个参与者的CAG重复数计算‘预测’的发病年龄，和其真正的发病年龄相比。然后，他们分析了每个人的基因修复基因的细微差别。他们想了解哪些微小的基因变化最有可能改变发病的年龄。

但是，为什么会有基因能帮助我们修复其他基因？如果他们没有修复HD突变，他们和HD有什么关系呢？

首先，重要的是要区分基因受损和基因突变。突变是DNA的基本序列与生俱来的变化，可以引起疾病，如额外的CAG重复序列，或缺少一块导致缺少蛋白。DNA损伤是物理变化：双螺旋结构的断裂，或一些不必要的生物粘住代码，使其不可读。

这种情况发生得很频繁，事实上，人体每一天都会发生一万到100万次的微小损伤。损害主要来自于活性氧，一种身体正常产生和消耗能量的副产品，但也可由环境因素造成，如化学反应或过多的太阳。

当有这些类型的物理损伤，DNA修复基因提供损伤识别和修复的信息. 在分裂和繁殖的细胞中，修复基因在分裂过程中定时暂停并且清理DNA，因此损坏不会传递给下一个新的细胞。

交替遗传“拼写”影响发病年龄

在去年的全基因组关联研究中（GWAS），发现了许多不同的遗传修饰因子与早期或晚期发病相关。在目前的研究中，一组科学家和临床医生进行了一个更集中的分析，包括来自世界各地的1500名志愿者。希望确认和加强发病年龄和参与DNA修复基因之间的关系。

在每一个基因修复基因中，他们集中研究一个单一的核苷酸碱基的微小变化（比如用一个A代替G）。这些差异被称为单核苷酸多态性-SNP。 SNP是很常见的，通常对基因功能没有影响。

“基因组的自我修复比我们之前想像的要更重要 ”

因为许多人都有一些微不足道的DNA错误，我们可以开始了解它如何能影响像HD一样的疾病。总的来说，最近的研究结果表明，DNA修复基因的单碱基改变，影响参与者的发病年龄。研究人员把焦点放在几个常见的单核苷酸多态性SNP；例如，一个是用于打开不配对DNA的修复蛋白。在这一点上，一个G碱基和一个C碱基的区别意味着，平均而言，发病晚1.4年。对于相同的CAG重复数，一些SNPs和后期发病有关，有的与早期发病。

DNA修复作为一种可能的治疗靶点

我们还不明白为什么这样小的DNA修复基因的改变导致疾病发病年龄的显著差异。然而，发掘出直接的遗传证据，证明改变症状发作的年龄是令人兴奋的。 一种解释是，不同的单核苷酸多态性SNP可能导致基因修复基因的运作的不同。当这些机制受到损害，会影响各种功能，有时甚至导致细胞的过度分裂（癌症的根本原因）或细胞过早死亡。当DNA修复功能正常时，细胞会受到保护，可能更容易存活。脑细胞不能分裂或再生，因此，对于HD这样的疾病，DNA修复基因是一个重要的防御机制，以避免损伤和细胞死亡。

很清楚的是，基因组的自补比我们想象中的更重要，利用这种新的遗传信息，我们将有更好的设计药物，可以克服有害的单核苷酸多态性SNP或增强DNA修复工作，延缓症状的发作。

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