一种回收药物为我们提供了关于亨廷顿舞蹈症的新见解
一种现有药物可以促进亨廷顿舞蹈症脑细胞的活力——但在重新回到临床应用之前，可能需要进行更多测试
研究人员发现了亨廷顿舞蹈症与一种名为 PPAR-delta 的能量调节蛋白之间的联系。使用现有药物促进 PPAR-delta 在亨廷顿舞蹈症细胞和小鼠中具有保护作用，但在进入亨廷顿舞蹈症临床应用之前，我们可能需要对其进行进一步的研究和测试。
疗法再利用
有时，一种有希望的新药被证明对人体使用是安全的，但对于治疗其设计的疾病没有用处。在这种情况下，科学家可能会将其带回实验室，在细胞和小鼠身上进行新的测试，以更好地了解其功能。最终，这些知识可能会导致一种安全药物被重新用于治疗另一种疾病。
最近，在与亨廷顿舞蹈症相关的实验中，探索了一种安全但被搁置的糖尿病药物。该药物作用于大多数类型细胞内发现的一种名为 PPAR-delta 的蛋白质。通常，PPAR-delta 的作用是帮助调节细胞（尤其是脂肪细胞和脑细胞）如何消耗能量。
这项新的亨廷顿舞蹈症研究证实了 PPAR-delta 对于为健康脑细胞提供能量的重要性——并表明亨廷顿舞蹈症突变会干扰 PPAR-delta 的工作方式。在亨廷顿舞蹈症细胞和小鼠中，使用药物“促进”PPAR-delta 可以促进细胞更健康，并改善行为。这令人兴奋，但在对亨廷顿舞蹈症患者进行测试之前，可能需要进行更多测试。
PPAR-delta 是一种重要的转录因子
亨廷顿舞蹈症科学家开始对 PPAR-delta 产生兴趣，因为它是一种在细胞中具有重要管理工作的蛋白质。就像大型公司的人员一样，细胞中的每种蛋白质都在一个精细的协调和控制层级中运作。
一些蛋白质陪伴和监督其他蛋白质组成小组，另一些蛋白质监督这些主管，然后由部门主管管理，一直到首席执行官。细胞实际上没有首席执行官，但高级人员掌握着细胞核的钥匙，细胞核是细胞的控制中心，DNA 储存在那里。
“有趣的是，纹状体中没有 PPAR-delta 的小鼠的解剖结构和行为与亨廷顿舞蹈症小鼠有些相似——它们有纹状体损伤，并且在运动和认知任务方面存在困难。因此，纹状体中 PPAR-delta 较少是不好的消息，并且这种损失的后果看起来有点像小鼠亨廷顿舞蹈症”
PPAR-delta 是亨廷顿舞蹈症研究的一个有趣靶点，因为它是那些高级人员之一：一种称为转录因子的蛋白质。这些蛋白质启动并协调将遗传 DNA“蓝图”转化为功能蛋白质的过程，有效地决定需要构建哪些蛋白质以保持细胞平稳运行。
当像 PPAR-delta 这样的蛋白质处于功能细胞中许多其他元素的作用中心时，它有时被称为“主调节器”。由于其在协调细胞健康方面的关键地位，与亨廷顿舞蹈症有很强联系的转录因子可能具有作为药物靶点的良好潜力。
培养皿中的 PPAR-delta 和亨廷顿舞蹈症
加利福尼亚大学圣地亚哥分校的一个由 Albert La Spada 领导的科学家小组多年来一直在研究转录因子在亨廷顿舞蹈症中的作用。对于他们最新的出版物，他们测试了许多转录因子，以查看哪些转录因子通常与亨廷顿蛋白发生物理相互作用，而 PPAR-delta 就是其中之一。但为什么要专注于它呢？
PPAR-delta 负责构建和维护线粒体（细胞的能量来源）的运营部门。脑细胞具有很高的代谢率，因此它们需要大量能量才能生存。大脑中一个称为纹状体的部分中的细胞，那些首先也是最强烈地受到亨廷顿舞蹈症影响的细胞，特别容易受到线粒体问题的困扰，因此 PPAR-delta 在那里可能特别重要。
图片来源：蛋白质数据库
La Spada 的团队在培养皿中用蛋白质和细胞进行了实验，表明亨廷顿蛋白和 PPAR-delta 直接相互粘附，这很好地表明它们可以在细胞中协同工作。重要的是，他们还发现亨廷顿舞蹈症突变导致 PPAR-delta 水平降低，并且这会扰乱线粒体的维护，从而导致细胞损伤和死亡。
研究人员可以通过用 PPAR-delta 激动剂（一种“促进”PPAR-delta 作用的药物，使其在调节能量方面更有效）治疗受损的亨廷顿舞蹈症神经元（仍在培养皿中）来纠正它们。这种名为 KD3010 的药物是由一家现已倒闭的生物技术公司开发作为糖尿病治疗药物的。当将 KD3010 输送到培养皿中的亨廷顿舞蹈症细胞时，它似乎在保护它们的线粒体免受亨廷顿舞蹈症造成的损害方面做得很好。
进入哺乳动物阶段
圣地亚哥研究小组在细胞和小鼠中进行了多项实验，表明 PPAR-delta 对线粒体很重要，并且对大脑健康至关重要。这本身就是一个重要的贡献，但他们想更仔细地研究 PPAR-delta 和亨廷顿舞蹈症之间的联系。
为了研究这一点，他们使用了一种基因技术，仅从纹状体中的细胞中去除 PPAR-delta，这些细胞最容易受到亨廷顿舞蹈症的损害。换句话说，当一位重要主管辞职时，细胞的业务还能正常运作吗？这又如何影响整个有机体呢？
“尽管如此，如果 KD3010 在更多实验中能够站得住脚，那么将其转移到亨廷顿舞蹈症的临床应用中会容易得多，因为我们已经知道它对人类是安全的”
有趣的是，纹状体中没有 PPAR-delta 的小鼠的解剖结构和行为与亨廷顿舞蹈症小鼠有些相似——它们有纹状体损伤，并且在运动和认知任务方面存在困难。因此，纹状体中 PPAR-delta 较少是不好的消息，并且这种损失的后果看起来有点像小鼠亨廷顿舞蹈症。这支持了这样一种观点，即失去 PPAR-delta 的某些功能可能会导致亨廷顿舞蹈症，而促进 PPAR-delta 可能是亨廷顿舞蹈症的一个好策略。
下一步是在亨廷顿舞蹈症小鼠中测试 PPAR-delta 增强药物 KD3010，看看它是否可以促进亨廷顿舞蹈症大脑的活力。在接受 KD3010 治疗的小鼠中，研究人员发现纹状体中的神经元更健康，运动行为略有改善，并且小鼠的寿命略有延长。
临床潜力——可能
PPAR-delta 及其激动剂 KD3010 最近在新闻中引起了轰动，因为当一种安全药物在细胞和小鼠中显示出有希望的结果时，这令人兴奋。但是，对于几年后可能进行的临床试验的炒作应该谨慎对待。虽然这项研究在理解 PPAR-delta 在大脑中的作用方面取得了很大的飞跃，但在我们开始在患有突变的人身上测试 KD3010 之前，需要确认与亨廷顿舞蹈症的联系。
从这项最近的工作中，我们确实知道以下几点。首先，PPAR-delta 对于功能正常的大脑绝对重要，并且它直接与亨廷顿蛋白相互作用。其次，我们知道突变亨廷顿蛋白会损害 PPAR-delta，因此它无法正确执行其重要功能。第三，增加亨廷顿舞蹈症细胞中的 PPAR-delta 可以保护它们及其线粒体的健康。
但是，至于在不久的将来使用 KD3010 作为治疗方法，有一些限制需要考虑。研究人员仅在一种类型的亨廷顿舞蹈症小鼠模型中测试了该药物，并且在行为方面看到了相对较小的改善。即使这项工作揭示了 PPAR-delta 和亨廷顿蛋白之间的一些重要联系，但在我们有更强的证据表明它作为不同类型亨廷顿舞蹈症动物模型的治疗方法有效之前，开始在人身上测试增强剂药物可能没有用。
这也是首次在任何疾病的大脑中研究 PPAR-delta 的作用。在我们为脑部疾病提供药物促进之前，至关重要的是要更好地了解其在全身细胞中的重要协调作用，包括它可能指导和引导的其他蛋白质和途径。
尽管如此，如果 KD3010 在更多实验中能够站得住脚，那么将其转移到亨廷顿舞蹈症的临床应用中会容易得多，因为我们已经知道它对人类是安全的。与此同时，研究与亨廷顿舞蹈症相关的主调节器蛋白将继续促进创新疗法的发现——无论是新的还是旧的。
