2025 HDBuzz 奖：当修复团队崩溃时：扩展的亨廷汀如何破坏 DNA 修复

我们体内的每个细胞都在不断修复一生中发生的 DNA 损伤。就像城市派出工作人员修补道路和电线一样，我们的细胞也依靠专门的蛋白质来保持遗传密码处于良好的修复状态。

狩猎蛋白（HTT）一直是一个谜，无法准确地弄清它参与的多种功能。不过，关于它与 DNA 修复的联系，已经有了一些线索。在郭敏利博士研究小组的这项研究中，研究人员在这些线索的基础上揭示了有关 HTT 的更多细节：弄清了 HTT 参与细胞 DNA 修复的情况，以及当亨廷顿氏病（HD）中的 HTT 增殖时，这支队伍是如何分崩离析的。其结果是DNA损伤得不到控制，细胞内部免疫警报被激活，最终导致细胞死亡，这表明HTT是DNA修复的关键角色。让我们进入研究。

细胞工人，团结起来

HD 是由于 HTT 基因中 C-A-G 字母重复段的 DNA 代码发生扩展而引起的。这种扩展改变了 HTT 蛋白，产生了一种较长的有毒版本，即扩展 HTT。

虽然科学家们早就知道扩增版 HTT 是有害的，但研究人员仍在探索扩增版 HTT 究竟如何破坏 HTT 在细胞功能中的多种作用，以及当这些作用无法实现时会发生什么。

扩展的重复序列并不稳定，在某些类型的细胞中，尤其是在大脑中，它可以通过一种叫做体细胞扩展的过程变得更长。这意味着这些细胞中也会产生更多的 HTT 蛋白扩增版本。

科学家们一直在研究DNA损伤以及DNA修复在HD患者中是如何发挥作用的。DNA受损的一种方式被称为双链断裂–DNA的两条链都被切断的严重损伤，就像倒下的树压断了电线或堵塞了道路。为了修复这些断裂，细胞会招募 DNA 修复蛋白。为了修复这些断裂，蛋白质团队相互协作，每种蛋白质都有特定的任务和职责。在这项研究中，研究人员重点研究了 HD 中 DNA 修复团队的 3 个成员：

EXO1– 一种修剪断裂 DNA 末端的蛋白质，使其做好修复准备。把它想象成一个拿着手锤或斧头的兴奋的新手，它能很好地修整修复部位，但需要指导以避免过度切割。

MLH1 与它的 PMS2 伙伴合作，帮助协调 DNA 修复工作，并控制 EXO1 进行的 DNA 修剪。MLH1 就像一位经验丰富的工作人员，他负责监督新手，确保修复项目按部就班地进行。

HTT– 自己的大老板！根据这项研究，HTT 位于 DNA 修复点。它通过发号施令和直接与 EXO1 互动来控制其活动，从而使整个团队顺利运转。HTT 还会与 MLH1 联系，以便团队顺利完成工作。

当维修人员分崩离析时

那么，当 HTT 在 HD 中扩大时会发生什么呢？在健康细胞中，HTT就像繁忙的修复场所的大老板，让DNA修复团队和谐工作。为了研究HD中的这种变化，研究人员使用了 “共沉淀免疫法”–这是一种花哨的方法，说的是他们把HTT从细胞中拽出来，看看还有哪些其他蛋白质也一起来了。在没有HD扩增的小鼠和人类细胞中，EXO1和MLH1都与HTT一起被发现，这表明这是一个紧密合作的团队。

然而，当他们检查小鼠脑细胞和人类细胞的 HD 扩增情况时，在扩增的 HTT 附近却找不到修复人员。在这些细胞中，扩增的 HTT 似乎是个懒虫，既不承担控制 EXO1 的责任，也不与 MLH1 接触，导致整个修复团队崩溃。

没有了老大的指挥，EXO1就会过于激烈地修剪DNA末端，导致修复位点状况不佳。研究人员发现，MLH1也会掉链子，就像它离开了工作岗位一样，进一步削弱了整个修复操作。在研究人员评估的人类和小鼠细胞模型中，这种双重打击使得断裂的DNA末端被一种名为γ-H2AX的DNA损伤标记物标记出来，并有一堆DNA “碎片 “散落在工作场所周围。

哎呦，好痛啊

对细胞来说，松散的 DNA “碎片 “就像发现了被丢弃在城镇中央的可疑物质；它会触发免疫系统警报。由于扩大的 HTT 无法协调修复人员，而细胞中又充满了破碎的 DNA 片段，因此触发了 cGAS-STING 信号通路。该通路是一种内置的反应系统，通常用于检测外来 DNA，如来自病毒或细菌的 DNA。一旦被触发，它就会对这些 “入侵者 “做出炎症反应。在 HD 中，细胞误认为 DNA 碎片是外来的，cGAS-STING 诱导的反应引发细胞的破坏和死亡。

研究人员在多个模型中进行了测试。他们在一个培养皿中使用了HD扩增的小鼠细胞、HD患者的人类细胞和小鼠的神经元样细胞。在每种情况下，HTT扩增的细胞都有较高水平的DNA “碎片”，从而激活cGAS-STING通路，导致细胞死亡。当他们从细胞中移除cGAS或STING时，警报器保持安静，炎症减轻，细胞存活率提高！当移除 EXO1 时也出现了类似的观察结果，其额外的好处是减少了 DNA “碎片”。

这些发现表明，扩展的 HTT 无法协调 EXO1 和 MLH1。这种失效不仅会导致 DNA 损伤无法修复，还会主动触发 cGAS-STING 通路，从而导致细胞死亡。

HTT 维修现场的松散部件

那么，我们将何去何从，这些发现对未来的工作意味着什么？这项研究为扩大的 HTT 如何对 HD 中的细胞造成伤害提供了新的解释。扩增的 HTT 在 DNA 修复方面未能发挥关键作用，但仍有许多未知因素。虽然扩增的 HTT 使 DNA 修复人员在双链 DNA 断裂时陷入混乱，但我们还不知道这个问题是否或如何导致体细胞扩增，而体细胞扩增被认为是推动 HD 进展的一个过程。

另一个悬而未决的问题是，DNA修复功能何时崩溃？扩大的 HTT 在协调修复方面的失效是从一出生就开始的，它会缓慢地给 HD 患者的细胞增加压力，还是会在某个疾病阶段或诱发因素之后突然出现？我们仍然不知道，HTT 扩增导致的这种破坏是一个渐进的过程，还是在 HD 的特定阶段加速发生的过程。

从治疗的角度来看，这些发现提出了一些引人入胜的问题和可能性。靶向激活 cGAS-STING 通路是否有助于防止 HD 中有害的免疫激活和细胞死亡？此外，这些发现对目前正在临床试验的降低 HTT 的方法意味着什么？

我们面临的挑战是如何在保护正常 HTT 蛋白重要功能的同时，遏制 HTT 扩增所造成的损伤。通过揭示 HTT 在 DNA 修复中的潜在作用，这项研究强调了揭示 HTT 基本生物学特性的重要性。每一个新发现都将奠定基础，最终为改变 HD 病程的可能疗法铺平道路。

简要说明：主要收获

• 问题：在 HD 中，扩展的 HTT 蛋白失去了一些正常功能。新发现的 HTT 的一个作用是监督 DNA 修复，保持 DNA 修复蛋白协同工作，安全修复 DNA 断裂。没有 HTT 及其监督，DNA 修复就会出错。
• 洞察力：扩展的 HTT 无法控制 EXO1 或稳定 MLH1，从而导致 DNA 修复过程中 DNA 末端过度修剪，修复协调性遭到破坏。这就在细胞中产生了杂散的DNA片段或 “碎片”，细胞误认为这是一种感染。这些 DNA “碎片 “会触发 cGAS-STING 免疫途径，导致有害的炎症和细胞死亡。
• 突破性进展研究人员发现，HTT 与 MLH1 和 EXO1 相互作用，是 DNA 损伤修复途径（双链断裂修复）的直接参与者。
• 在实验室中在包括小鼠和人类细胞系以及小鼠神经元类细胞在内的多个系统中都能看到这一系列事件。在所有情况下，mHTT 都会导致更高的 DNA 损伤、更多的 DNA “碎片 “和更强的免疫激活。
• 将其关闭：敲除 cGAS、STING 或 EXO1 可减少 DNA 片段，减缓免疫反应，提高细胞存活率。
• 为什么重要？这项研究将 DNA 修复缺陷与 HD 的免疫激活联系起来，并指出 HTT 在 DNA 修复中的关键作用。降低 HTT 的疗法必须在保护功能和治疗效果之间找到平衡点。

了解更多信息：

“突变亨廷蛋白诱导 MLH1 降解、DNA 过度切除和 cGAS-STING 依赖性细胞凋亡”，（开放获取）。

与2025年HDBuzz写作比赛获奖者见面

Mustafa Mehkary 是多伦多大学的一名博士生，研究亨廷顿氏病的生物学，重点是针对 DNA 修复和体细胞扩增进行治疗。Mustafa 还是巴基斯坦亨廷顿氏病协会的创始人，致力于为巴基斯坦的亨廷顿氏病家庭提供支持和资源。

今年的 HDBuzz 大奖由遗传性疾病基金会（HDF）赞助。