2025 年亨廷顿氏病临床研究大会 – 第 3 天

欢迎回来参加在田纳西州纳什维尔举行的亨廷顿氏病（HD）临床研究大会的最后一天会议！

HD 的转化问题

第一场会议的重点是HD的转化问题–我们如何将研究成果提供给最需要的人，即HD家庭。来自加州大学洛杉矶分校的 Sarah Tabrizi 博士首先介绍了 HD 的转化问题。转化科学将实验室的发现从工作台延伸到临床，目的是让研究成果更快地影响患者的生活。她首先强调了将研究成果转化到临床所面临的一些挑战。比如寻找好的生物标志物、创建疾病分期评分表、应用成像技术、负责任地测试新疗法以及开发不同的模型来测试潜在药物。

在本次会议上，我们已经从几个人那里听说了 HD-ISS（综合分期系统）。Sarah 分享说，一个大型合作团队正在对该分期系统进行第二次迭代，以更好地捕捉 HD 的进展过程。一个能够准确捕捉 HD 进展过程的评分系统将有助于临床试验参与者的选择，使研究人员能够更好地了解哪些人群可能从潜在治疗中获益最多。

莎拉指出了人们正在推进的几种跟踪 HD 进展的生物标志物：NfL、脑脊液中扩大的 HTT 以及原脑啡肽等鲜为人知的生物标志物。她还高屋建瓴地介绍了我们将在本次会议上深入探讨的另一个话题–将潜在的治疗方法从 “小鼠 “变为 “人”。确保药物在脱离 HD 动物模型后仍能发挥作用是开发治疗方法的关键。

接下来是来自哈佛大学的临床医生萨姆-弗兰克博士。他的演讲将详细介绍 HD-ISS –完全为研究而开发 –有朝一日如何指导从早期检测到临床决策的病人护理。对于患者家属和临床医生来说，如何使用 HD-ISS 这个问题经常出现。

萨姆谈到，病人经常问他自己处于哪个阶段，希望这些信息能帮助确定如何看待自己的 HD。他们应该做核磁共振成像吗？他们能否参与研究？他们还有多长时间才能停止工作、驾驶、行走或需要 24 小时护理？这些都是具有挑战性的问题，萨姆相信国际空间站可以帮助他们找到答案。

萨姆强调了分期系统和评分量表之间的区别，并表示他认为我们还没有足够的临床数据来在临床中使用 HD-ISS，他仍然认为这是一种研究工具。他指出，他所接诊的 HD 患者都相当精明，他们都知道 HD-ISS 是什么。他强调说，HD-ISS 的目的是用于研究–我们正在将其用于临床，但还没有达到那个程度。

Sam 强调说，HD-ISS 在纳入标准中起着重要作用，而纳入标准反过来又会影响到谁能获得药物以及保险公司如何处理报销问题。这也意味着公司可以通过对 HD 的这种细致了解，开始在疾病的早期阶段锁定目标人群。

那么，当病人问他处于哪个阶段时，山姆是如何回答的呢？他更愿意看他们的总功能能力（TFC），而不是 HD-ISS，以帮助他们了解自己的病情发展和轨迹。他还试图了解他们想知道的原因。他们想参与研究吗？还是要在互联网上搜索，然后掉进科学文献的兔子洞？

他告诫在场的医疗服务提供者在临床中要注意自己的用词，避免在讨论临床试验时让患者感到被排斥在外。这对 HD-ISS 尤为重要，因为它目前只是一个研究工具，而不是 HD 的临床分类。然后，他介绍了 HD-ISS 的一些局限性，其中之一是大多数 HD 患者都是由不熟悉 HD 的医生护理的。萨姆最后指出，HD-ISS 是目前研究的重要工具，但他提醒非 HD 专家的医生不要将其用于临床。

下一位发言人是来自 C2N Diagnostics 的 Joel Braunstein 博士。乔尔首先分享了 C2N Diagnostics 的一些信息。他们是一家临床诊断实验室，也就是说，他们分析生物样本，这些样本来自试图了解其药物如何发挥作用的公司，以及来自病人的生物流体。启动 C2N 的早期研究涉及向人体内注射示踪分子，以深入研究脑脊液（CSF）中新生成的蛋白质。这使他们能够更好地了解疾病蛋白质的形成和 “寿命”。

乔尔分享说，经济学在决定技术和治疗是否会进步方面发挥着越来越大的作用，这强调了需要有一个合理的价格点并与 “付款人”（即保险公司）合作。他介绍说，几周前，他们向美国食品和药物管理局提交了血液检测申请，以测量可检测阿尔茨海默病的蛋白质。他们克服了 “许多第一次”，历时 7 年才取得成功。率先将新技术推向市场固然令人兴奋，但这需要突破许多 “玻璃天花板”。这通常会铺平道路，让其他人更容易效仿。

乔尔讨论了注意力缺失症和痴呆症之间的一些相似之处–一个人可能需要几个月到几年的时间才能得到准确诊断。85%的痴呆症诊断是在初级保健环境中做出的，而不是由神经科医生做出的，而且很难从潜在的生物变化中找出症状。

像注意力缺失症这样的疾病，如果及早接受专科医生的治疗，临床获益最大。如果延误了正确诊断的时间，这个窗口就会关闭，而当人们最初由初级保健医生而不是神经科医生进行诊治和筛查时，这种情况就会发生。准确、快速的诊断测试可以大大加快这一过程。C2N Diagnostics 公司开发的注意力缺失症血液检测具有 90% 的灵敏度和 90% 的准确度，这意味着假阴性率很低，检测结果很可能是正确的。

在美国，约有 700 万人患有痴呆症，另有 1300 万人患有轻度认知障碍。如果能够识别出具有早期病理特征的患者，就可以采取早期干预措施，提供最高水平的护理。

接下来，乔尔深入探讨了血液检测的一些具体细节，包括它能评估两种生物标记蛋白，这两种蛋白表明某人很可能具有与注意力缺失症有关的脑病理学特征。C2N询问了临床医生这对他们诊断AD有什么影响，准确率从62-71%上升到90%。尽快为有早期老年痴呆症状的患者做出诊断，对于为他们提供最好的治疗非常重要。目前，AD 领域正在研究分期系统，类似于肿瘤领域，与 HD 领域正在推进 HD-ISS 的方式相同。

了解其他脑部疾病的情况有助于我们更好地看待 HD。虽然我们已经有了致病基因的血液检测方法，但我们还可以设想一种血液面板检测方法，帮助我们更好地了解 HD 的分期、进展和药物开发，这也是准确可靠的生物标志物如此重要的原因。

本次会议的最后一位发言人是来自华盛顿大学的 Dirk Keene 博士，他将介绍 HD 的神经病理学需求。人类研究对于了解 HD 神经元丢失的驱动因素以及我们如何阻止它至关重要。德克是一名神经病理学家，因此他是一个超级脑科怪才，研究疾病如何影响人类大脑的结构。他首先展示了人脑和小鼠大脑之间的巨大差异。虽然小鼠对于我们了解生物途径和药物机制至关重要，但要真正了解任何人类疾病，我们都需要观察人类大脑。

大约 10 年前，一种新兴技术让德克这样的研究人员能够在单细胞水平上研究大脑中的基因图谱。通过这个庞大的信息库，研究人员可以绘制复杂的人脑图谱，了解大脑的构造和工作原理。为了将这项技术应用于人脑，德克和他的团队必须重新思考如何收集和存储这些信息。如果你上过解剖课，你可能还记得甲醛保存组织的恶臭，这与这些单细胞技术并不兼容。

因此，在过去 8 年里，他们一直在 “更新神经病理学”，使其与单细胞分析等新技术相兼容。这大大扩展了我们对人类大脑的了解。有了这些数据，他们正在建立一个 “人类脑细胞图谱”，为研究人员提供一个框架，以便在基因、蛋白质和细胞水平上研究健康和疾病期间的人类大脑。

目前，德克的团队正在将这种方法应用于阿尔茨海默病。他们正在努力分析从最早的变化到晚期的整个病程的大脑病理变化。虽然德克和他的团队现在特别关注于阿兹海默症，但这种类型的深度分析也是人们正在努力应用于艾滋病的方向。

捐献大脑确实是 HD 家庭能够给予科学界的最慷慨的礼物。虽然这是一个深层次的个人决定，但如果您对此感兴趣，您可以在我们之前关于这一主题的文章中了解更多信息。艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）创建了注意力缺失症脑图谱，并将很快启动 “人类大脑加速器计划”（Human Brain Accelerator Initiative），帮助将新技术应用于人类脑组织研究。这项针对 HD 的倡议将被称为 HD-BRIDGE–促进发现和全球参与的脑资源倡议。这将使每个 HD 家庭都有机会在任何一家脑库为这项计划捐献自己的大脑。

德克最后向大脑捐献者及其家人表示感谢，他说每一份捐献都是一份真正的礼物，他将通过尽可能多地了解大脑来尊重这份礼物，从而让所有科学家都能增进对疾病的了解。这也是我们想对所有捐赠大脑、组织和细胞以及参与观察和临床试验的人类发展家庭说的一句话。我们所取得的巨大进步，尤其是今年的进步，都是你们的功劳。谢谢你们

临床医生的科学：临床沟通的重要热点话题

来自加州大学洛杉矶分校的 Davina Hensman-Moss 博士是本次会议的第一位发言人。她首先介绍了体细胞不稳定性的一些基本知识，经常阅读 HDBuzz 的读者对这些知识一定不陌生–CAG 重复序列超过 40 个会导致疾病，27 至 35 个之间是灰色区域，27 个以下则与疾病无关。HD 只是由遗传字母代码重复扩展引起的众多疾病之一。这一系列疾病大多是神经系统疾病，全球每 3000 人中就有 1 人患病。

虽然我们体内的每个细胞总体上都具有相同的遗传信息，但也存在细微差别，例如 CAG 重复大小的数量。对于 HD 患者来说，他们的血细胞可能有 42 个重复，但大脑中的一些细胞可能有更多的重复。随着年龄的增长，这些数字会发生更大的变化。HD患者HTT基因中CAG重复大小增加的生物学现象被称为体细胞不稳定性。

Davina 分享了该领域的一个最新模型，即 HD 病理学可能是一个由两部分组成的过程：脑细胞中的体细胞扩增驱动疾病开始的速度，然后由 CAG 扩增基因产生的 HTT 蛋白驱动这些细胞中疾病的毒性。CAG 重复扩增并不会同时发生在所有受影响的细胞中，而是在每个细胞中按照自己的时间表发生。这意味着受影响的细胞不会一下子全部消失，而是在达到毒性阈值时，每个细胞都会缓慢消失。

在一项名为GeM-HD的大型基因研究中也发现了一些影响HD发病和进展的基因变异，该研究收集并分析了16000多名HD患者的基因信息。有趣的是，许多改变 HD 体征和症状出现时间的基因都参与了 DNA 修复。这与控制体细胞不稳定性的过程相同。这就意味着，能够控制HD症状出现的基因变异也能控制CAG重复的扩展，而CAG重复似乎是毒性和细胞死亡的驱动因素。这表明，如果我们能够利用这些调节因子，或许就能控制 HD 症状的发生。

当 CAG 重复扩增发生时，DNA 必须呈现环状结构。了解这种结构以及参与 DNA 修复和扩增过程的蛋白质的结构，也可能为控制这些扩增带来治疗机会。研究人员从 GeM-HD 研究中获得了一份潜在修饰因子清单，他们的任务是决定哪种修饰因子最适合作为靶标。

DNA 修复基因在健康和疾病中发挥着多种作用，特别是，对它们的篡改可能会导致癌症，因此我们必须小心谨慎。在被确定为 HD 基因修饰因子的基因中，有几个基因也可能导致一种叫做林奇综合征的癌症，这种癌症会在某些 DNA 修复基因有变异的人身上生长出许多癌症肿瘤。尽管如此，科学家们仍致力于安全地靶向 HD 基因修饰因子，他们在小鼠中降低了 DNA 修复基因 MSH3 和 PMS1 的含量，结果令人鼓舞。我们从 HD 小鼠身上了解到，靶向这些基因可能有助于我们控制体细胞的不稳定性，但存在一个 “甜蜜点”，我们必须在毒性临界点之前进行治疗。

达维娜认为，在我们找出要针对的基因之后，下一个大问题就是我们应该在什么时候进行治疗。Sarah Tabrizi博士的HD-YAS（年轻人研究）已经生成了有关早期症状出现的数据，为研究人员提供了在疾病发作前何时进行治疗的时间表。最后，戴维娜感谢所有参与研究的人员，他们为了解遗传修饰体不稳定性做出了贡献。如果没有研究人员和家庭之间的高清社区合作，我们就不会知道达维娜今天分享的这些发现。

接下来是 CHDI 的大卫-豪兰博士。大卫首先进行了 “术语检查”，以确保每个人对 HTT 蛋白的不同形式都有相同的认识。虽然我们经常谈论未扩增 HTT 和扩增 HTT，但有不同形式和片段的扩增 HTT 会导致疾病。其中一种形式是称为 HTT1a 的 HTT 扩增片段。这是 HTT 蛋白的一个有毒片段，由扩展 HTT 遗传密码的第一小段生成，其中包括基因的扩展 CAG 区域。

这种有毒的 HTT1a 片段是通过一种叫做 “拼接 “的生物过程产生的–你可以把它想象成类似于电影胶片如何被剪切和拼接以改变场景，最终拼凑出最终产品。当细胞这样做时，它会拼接 HTT 产物的其余部分。同一基因可以产生多种不同类型的 HTT 片段，目前还不清楚这种蛋白质的哪些部分会在细胞内产生毒性。

HTT1a 片段极易形成粘性蛋白团块。被设计为只产生这种片段的小鼠表现出令人联想到 HD 的体征和症状，这表明这种片段可专门致病。戴维认为，HTT1a片段本身就是HD病理的驱动因素。目前的数据似乎表明，HTT1a是毒性的关键。但是，对于需要多少HTT1a片段才能致病仍存在疑问，而且我们测量HTT1a的方法也有局限性。

由于它是更大蛋白质的一部分，因此需要特定的工具来测量 HTT1a 的水平。David 和 CHDI 的团队开发了一种蛋白质可视化工具，称为抗体，针对 HTT1a 中的一个区域。这种抗体已经在帮助研究人员检测 HD 患者组织样本中 HTT1a 的水平。到目前为止，他们已经发现HTT1a在蛋白质团块中出现，而且与HD小鼠模型相比，HTT1a在HD患者中似乎更为罕见。

这类数据将有助于回答HTT1a对HD病理学的影响问题。虽然研究人员仍无法在人活着的时候测量其体内 HTT1a 片段的水平，但这是他们正在努力的方向。研究人员正在询问（目前只是在小鼠中）降低 HTT1a 片段的水平是否能带来治疗效果。在不能产生 HTT1a 的长 CAG 重复序列小鼠中，蛋白质团块更少，NfL 更低，细胞信号调节更强。

这项工作的一些注意事项包括，我们用来建立 HD 模型的小鼠具有非常高的 CAG 重复长度，从 190 个 CAG 开始。这有助于研究人员更快地找到答案，但可能无法准确代表我们在人类疾病中看到的情况。这就是为什么我们必须使用能密切代表人类状况的工具：人体细胞、死后人体组织以及最终的 HD 患者。

最后，戴维分享了他的观点，即降低 HTT1a 和全长扩展 HTT 是理想的治疗途径，但我们仍没有确凿的证据。他希望，未来的治疗可能会将解决 mHTT 和体细胞不稳定性问题结合起来。

年度高清透视新证据表明降低 HTT1a 可带来不相称的益处

HDBuzz 荣誉编辑、HD 研究员 Jeff Carroll 博士为下午的节目拉开了序幕。杰夫对 HD 具有个人和专业兴趣；他来自一个 HD 家庭。他的第一篇论文发表于 2011 年，如今他的实验室从事 HD 转化研究。他最初的问题是，只针对HTT的扩增拷贝（”等位基因选择性降低”）是否比降低所有形式的亨廷汀（包括有毒和健康的亨廷汀）是更好的策略。

杰夫使用一种 HD 小鼠，通过插入部分人类遗传密码，他可以研究不同的 CAG 重复长度。他提醒我们，具有长重复序列的小鼠是了解生物学和症状之间关系的绝佳工具，而这在人身上要难得多。他的实验室与波浪生命科学公司（Wave Life Sciences）合作开发了一种名为ASO（反义油基核苷酸）的基因工具，该工具可针对所有形式的HTT（称为panASO）或单独的扩展HTT（mHTT）。用后者治疗HD小鼠可以消除这些模型中通常出现的HTT团块。

杰夫详细介绍了吉尔-贝茨（Gill Bates）团队的工作，我们在上一场会议上听说过他们的工作，该工作表明剪接会产生有毒的Htt1a片段，杰夫还提醒我们注意史蒂夫-麦卡罗尔（Steve McCarroll）实验室的工作，该工作表明CAG重复序列的阈值（150）会产生毒性。使用特异性靶向扩展 HTT 的 ASO 治疗可以消除毒性 Htt1a 片段，并逆转这些小鼠体内发生的大量基因变化，而 panASO 则没有这些有益的效果。杰夫在总结他的 ASO 工作时提醒我们，降低 HTT 的方法会对效果产生很大影响（至少在小鼠中是这样）。

杰夫认为，必须考虑不同的 HTT 降低策略如何以及是否以不同的方式针对 HTT。例如，它们是否针对发生 CAG 重复的基因起始部分和/或周围的支持性遗传密码。这可能会对目前正在进行的临床试验产生影响，杰夫根据这些试验针对 HD 基因的方式将其分为两组。

年轻人与亨廷顿氏症

来自 UTHealth Houston Neurosiences 的 Erin Furr Stimming 博士介绍了下一个环节，重点是青少年与 HD。这是一场关于青年、发展和包容的重要讨论。

来自范德堡大学的心理学家 Bruce Compas 博士首先发言。他首先指出，我们正在从讨论遗传学和生物学转向讨论症状和行为。他的工作重点是研究扩大 HTT 如何影响发育中的大脑的几个问题，其中一个例子就是认知症状。

关于思维症状是如何在 HD 研究中出现的，有不同的观点。一种理论认为，认知问题与运动症状同时出现。另一种观点认为，CAG重复序列实际上在HD患者认知功能衰退之前的早期生活中赋予了认知功能最初的益处。第三种理论则认为，思维障碍很早就出现了，有些在青春期就很明显。布鲁斯从不同的 HD 研究领域为上述观点提供了证据。它们都有不同类型的测试和方法。

当理论冲突如此强烈时，了解其根本原因就显得尤为重要。布鲁斯对HTT扩增对发育中大脑的影响很感兴趣，他以我们对存在和不存在HD基因扩增情况下大脑发育的了解为指导。他回顾了我们对不同大脑区域、特征和网络发育成熟以驱动不同功能的发育年龄的了解，其中一些功能直到 25 岁以后才会启动。

“执行功能 “描述的是人们如何关注信息、解决问题和完成任务。布鲁斯的团队研究执行功能的不同方面，以及它如何在 HD 患者中受损。其中一个项目研究 CAG 重复长度如何影响认知功能的发展。另一个项目研究压力和炎症如何影响认知能力。第三个项目将研究社会联系如何影响认知功能。所有这些项目都涉及使用不同的思维和问题解决测试（从工作记忆到符号匹配等）对HD患者进行评估。他和其他人发现思维能力和应对能力之间存在密切关系。

一个实用的启示是，大脑发育的轨迹是独特的，但社会支持和对个人症状的治疗会对一个人的推理能力产生深远影响，从而应对与 HD 有关的变化，尤其是对于来自 HD 家庭的青少年。

接下来，CHDI的克里斯蒂娜-桑帕约（Cristina Sampaio）向我们介绍了HD临床试验的纳入和排除标准，以及如何更好地实现平衡和公平。包容性试验可确保疗法反映出 HD 群体的多样性，并更快地获得批准。

由于 HD 通常是一种成人发病的疾病，因此纳入标准主要针对成人。一旦药物获得成功，纳入标准通常会随之扩大，以纳入更敏感或资源密集型人群，包括年轻人和儿科患者。克里斯蒂娜解释了青少年、成人或晚发 HD 病例之间的区别。出现症状的年龄小于 20 岁的人被认为患有幼年 HD，而出现症状的年龄超过 60 岁的人被认为患有晚发性 HD。

直到最近，大多数 HD 临床试验都将纳入标准设定为 18 岁。这是因为这些试验并不复杂，通常旨在改善特定症状，如舞蹈症。正因为如此，病情进展速度与试验的相关性较低，因此试验的下限被设定为法定同意年龄。最近，试验的目标是改变疾病，并将年龄下限更新为 25 岁。这是因为在这种情况下，疾病的进展速度非常重要。由于成人与青少年 HD 患者的病情进展不同，这些限制有助于加强试验终点。

Cristina 指出，除了年龄，临床试验还有许多其他纳入标准，如疾病分期。她还强调，如果只有青少年发病者存在特定的生物机制，那么纳入标准将反映试验试图测试的问题。她重申，最小年龄通常设定为 25 岁，以排除青少年发病的 HD 病例，因为这些改变疾病基因疗法的早期试验旨在尽可能安全有效地测试围绕成年发病型 HD 的问题。

她还强调了美国 FDA 与欧洲 EMA 在药品审批方面的监管差异。欧洲药品管理局（EMA）要求任何包含年轻人的试验都必须有儿科方案，而美国食品药品管理局（FDA）则不要求。因此，如何选择临床试验的纳入和排除标准，需要考虑各种实际、伦理、监管和生物学因素。

临床试验的最终目的是有效、高效地测试一种药物是否能在人群中起作用。从更为统一的参与者群体入手，可以更快地解答药物是否有效的问题。如果发现任何药物对一组 HD 患者有效，就可以在更大范围内进行测试，看它是否对更大范围的患者群体有效，包括年轻人、幼年 HD 患者以及病情发展到晚期的患者。

下一位发言人是来自明尼苏达州 Hennepin HealthCare HD 诊所的 Martha Nance 博士。她的演讲将反思青少年 HD 患者的治疗、目前的护理情况以及未来科学可以提供的帮助。她提醒我们，HD 是一种家族性疾病，并讲述了研究人员和家庭成员南希-韦克斯勒博士（Dr. Nancy Wexler）的故事。

玛莎的职业生涯是在明尼苏达州度过的，她在那里研究人类 HD 在家庭中世代相传的情况，建立被称为 “血统 “的家谱。她对家族的意义和结构，以及人类的复杂性是如何被缩小成图表上的圆形或方形的，有了大量的了解。她强调，在座的所有研究人员和临床医生都是HD家族的一员，因为我们都在某种程度上受到HD的影响，并提醒我们有责任将知识多传给我们的 “专业后代！”

玛莎强调，在没有治疗方法的情况下，任何 HD 专业人员或 HD 临床团队的成员都有机会为他们的学员提供坚实的基础，并为家庭的生活带来改变。

接下来，玛莎介绍了她在 HD 儿童方面所做的一些工作。她指出，早在体质不稳定性成为治疗目标之前，就有证据表明幼年发病型 HD（JoHD）患者存在体质不稳定性。她认为，该领域还没有对人类的青少年发病型 HD 给予足够的重视。

玛莎还提醒我们，临床研究人员之间的合作是一种力量，他们可以汇集他们的人类数据和经验，更好地了解 HD 的各个方面，以及什么是最常见的、对家庭最有意义的。她强调说，临床医生应该与家长讨论他们的孩子所经历的症状，而不是仅仅因为他们在书中读到了什么，就认为他们知道他们可能有什么症状。

玛莎与临床医生们分享了她多年来学到的一些实用知识：不要因为自己是 “成人神经科医生 “就拒绝为患有 HD 的儿童看病。利用学校和社区资源。将诊疗范围扩展到药物治疗之外。她强调，支持家长并向他们学习是非常重要的，因为他们拥有丰富的临床经验。尽管患者的家庭面临着巨大的挑战，但仍要日复一日地为患者庆祝，帮助他们享受生活的乐趣。

玛莎强调了伊格纳西奥-穆尼奥斯-桑胡安博士（Ignacio Muñoz-Sanjuán Dr.）和记者/倡导者查尔斯-萨宾（Charles Sabine OBE），前者是 Factor-H 的负责人，后者在 2017 年组织了一次委内瑞拉 HD 社区成员与教皇的会面 – 请查看 2020 年的相关纪录片《梵蒂冈之舞》（Dancing At the Vatican）。她还利用自己的平台强调，从宣传到研究，患有 JoHD 的孩子可以产生深远的影响。最后，她动情地鼓励大家向我们声称要为之服务的青少年和专业后辈学习！

海报摘要会

在会议的最后一场会议上，我们听取了从提交的海报中选出的简短演讲。

Incisive Genetics 公司的 Blair Leavitt 博士介绍了该公司的 HTT 降低基因疗法，该疗法具有等位基因选择性，即只针对扩大的 HTT 基因。他们的技术利用 CRISPR 进行切割，从而降低 HTT 水平。布莱尔提醒我们，CRISPR是一种涉及CAS9酶的工具，可以把它想象成可以剪切DNA的分子剪刀，以及靶向相关基因（在本例中为HTT）的引导RNA。

基因编辑技术最早是在镰状细胞性贫血中实现的，Incisive 也在使用类似的工具。Incisive公司的IG-HD01利用了CRISPR技术和脂质纳米颗粒（LNPs），后者利用人体的胆固醇系统进行递送。您可以把 LNPs 想象成微型特洛伊木马–它们含有针对 HD 的治疗药物，而 LNP 可以把它们送到我们希望到达的地方。

Incisive 公司已经做了各种实验，证明他们的方法可以在细胞以及动物模型的不同组织中高效传递基因编辑技术。布莱尔用精美的荧光图像展示了这一点。他们还研究了安全性和毒性的不同方面。

布莱尔介绍了 Incisive 的治疗 “流水线”，阐述了将药物推向临床的方法、生物目标和计划。他今天的重点是 IG-HD01，这是他们治疗 HD 的 “主要候选药物”（开发最深入的药物）。他认为，DNA是HD致病蛋白扩增的源头，以DNA为靶点应该是干预导致HD症状的毒性途径的最有效方法。

IG-HD01 是一种等位基因选择性基因编辑器，也就是说，在它所到达的每个细胞中，它都会切除含有 CAG 重复扩增的亨廷蛋白拷贝的一部分，而保留健康拷贝的完整部分。值得注意的是，这意味着Incisive的技术针对的是DNA，而不是mRNA拷贝信息。布莱尔谈到了更常向投资者介绍的一些研究要素–围绕知识产权和生产计划的考虑。在年轻公司寻求早期临床研究投资时，这些因素非常重要！他还强调，他们正在推进开发计划，希望在 2027 年开始临床试验。

接下来是来自关键路径研究所（Critical Path Institute）的 Christopher Mezias 博士，他讨论了监管科学和生物标志物验证框架。生物标志物检测和基准的标准化是加速批准 HD 疗法的关键。HD-RSC（监管科学联合会）是关键路径研究所（Critical Path Institute）与其他组织（如HD非营利组织、公司和FDA）的合作项目，关键路径研究所是一个将不同疾病领域的人聚集在一起的组织。

克里斯重述了生物标志物的定义，即我们可以测量来跟踪疾病和确定治疗效果的东西，并提醒我们，在疾病的不同阶段，有必要采用多种方法来跟踪 HD。有不同的方法可以让新的生物标记物被 FDA 等监管机构接受为临床试验的终点。这些都是必须与研究人员、公司和受影响社区合作完成的正式程序。

克里斯谈到了生物标志物的许多类别以及如何将它们用于关注疾病进展、治疗和反应的复杂性。CHDI 和 C-Path 最近举行了一次研讨会，讨论如何最好地使用成像作为 HD 进展的生物标记物。C-Path 使用一个框架来决定优先考虑哪些方面的合作、数据和药物开发。它纳入了许多 “利益相关者 “的观点，包括家庭成员、面向患者的组织、监管机构、科学家、临床医生和公司。

克里斯强调了在临床试验中使用新生物标记物时与食品药品管理局等监管机构接洽的复杂性，这需要提供证据证明其有用性、在何种情况下使用以及对该领域的贡献。C-Path 的目标之一是确保在不同地点使用不同技术（如不同的核磁共振成像仪）进行的测量结果足够一致，以便用于临床试验。如果差异很大，就需要仔细研究。

Latus Bio 公司的 Jang-Ho Cha 博士是会议的最后一位演讲者，他介绍了以 MSH3 为靶点防止 CAG 重复扩增的数据，CAG 重复扩增被认为是 HD 的根源之一。Latus 公司由基因治疗和 HD 研究领域的世界领军人物 Bev Davidson 博士创立。他们致力于针对严重脑部疾病的一次性基因疗法，他们的许多领导层都有 HD 领域的背景。

作为一名神经病学家，Jang-Ho 提醒大家，神经病学的医学研究遵循三条规则–“位置、位置、位置”。换句话说，基因疗法要发挥作用，就必须击中大脑的正确部位，而且必须以有效的方式分布。拉图斯公司的目标是受其研究疾病影响最严重的大脑区域，对于 HD 而言，就是被称为纹状体的大脑深层结构。

拉图斯公司设计了专门的无害病毒（AAV），用于向脑细胞输送基因药物–他们特别关注如何在正确的位置以低剂量输送药物。一直以来，要将这些病毒送入大脑深处的区域都非常困难。Jang-Ho 展示的荧光图像显示，他们的病毒可以从大脑深层区域进入并扩散，这些区域驱动着 HD 患者的运动和动机变化，并向外扩散到涉及认知和执行功能的区域。

因此，他们得到了一个非常有效的 “信封”，可以将其送到正确的地方，并在信封内放入一段人造遗传密码，可以靶向一种名为 MSH3 的 DNA 修复基因。在人体内，MSH3的微小变化可以决定HD症状出现的早晚。在不同的模型中，敲除 MSH3 可以减缓 CAG 重复序列的扩展，并改善细胞健康和行为。

Latus 的数据显示，他们的 MSH3 靶向病毒可以减少 HD 小鼠模型中 CAG 重复序列的扩展–剂量越大，体细胞不稳定性减少得越多。

他们公司的下一步计划是准备向美国食品及药物管理局提交 IND（研究性新药）申请，这是向监管机构汇报人体临床试验计划的第一步。

感谢您的关注！

高清临床研究大会到此结束！希望您喜欢我们的报道，我们明年再见！