2025 年亨廷顿氏病临床研究大会 – 第二天

在田纳西州纳什维尔举行的亨廷顿氏病（HD）临床研究大会的第二天，我们又回来了！来自HSG的丹尼尔-克拉森（Daniel Claassen）和来自CHDI的克里斯蒂娜-桑帕约（Cristina Sampaio）为会议拉开序幕，并概述了我们将听到的有关HD临床研究和发现的内容。

他们强调了对生物标志物的探索、uniQure 最新成果的热议，以及 HSG 与 CHDI 的合作启动了这次新的大会。

主题演讲：临床开发进展

首先由来自哈佛大学/MGH 的 Merit Cudkowicz 博士发表主题演讲，介绍她在 ALS 领域开展的 “平台试验 “工作，该试验将多种治疗方法与一个共同的对照组进行比较。她的演讲重点是高清领域可以从 ALS 研究人员身上学到什么，反之亦然。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）社区与 HD 有许多相似之处–研究工作取得了进展，对该疾病有了更好的了解，目前正在进行试验，社区参与其中，并建立了全球试验网络。不过，ALS 领域有多种改变疾病的治疗方法，该领域有 300 多家公司。ALS 研究人员尤其致力于开放合作，库德科维奇博士是 NEALS（东北 ALS 联盟）的负责人，该联盟为临床研究人员举办培训，并推广大数据项目。ALS 领域的许多公司都在一个通用数据库中共享他们的控制数据，这对未来的试验大有裨益。

她介绍了另一个联盟–ALLALS，这是一个组织 ALS 临床研究的多机构联盟，它向监管机构进行宣传并组织研究，以了解疾病的早期阶段、跟踪病情发展并确定新的生物标记物。Cudkowicz 博士讲述了 ALS 研究的发展历程，以及成功研制出延长患者生命的药物的主要临床试验。Tofersen的加速批准是基于NfL水平的变化，而NfL正是许多HD试验中追踪的生物标志物。

目前的许多研究（至少有 6 种实验性药物）都以一种名为 SOD1 的基因为目标，这种基因会产生一种有毒蛋白质，对 ALS 患者的神经造成损害。此外，还有更多针对其他已知在 ALS 中起作用的基因的基因疗法正在进行中。与亨廷顿氏病不同，大多数 ALS 病例都没有已知的遗传原因。多家公司正在采用其他方法研究 ALS 的生物学特性，尝试针对疾病过程中受到影响的途径进行治疗。

NEALS 的合作者共同设计了一项名为 HEALEY 的 “平台试验”。这是一种持续评估药物安全性和有效性的方法，使用一个共同的对照组，从而减少临床试验参与者服用安慰剂的情况。Cudkowcz 博士指出，这需要 ALS 社区成员、捐赠者、制药公司、研究人员和 FDA 之间的紧密合作。该平台已经支持了 7 种药物的测试，另有 3 项试验即将开始。

该试验的结构允许药物与安慰剂的比例为 3:1，研究参与者被随机分配到一种特定的药物，所有安慰剂的数据在各次试验中合并。研究期结束后，参与者可以进入开放标签扩展研究部分，每个人都可以接受药物治疗。这些平台试验有很多好处–完成速度更快、成本更低、被分配使用安慰剂的参与者更少。这也是一种了解 ALS 的独特方法，所有药物都要进行测试，从行为到生物标志物。

公司必须提出申请，才能将其药物纳入该平台试验。该联盟会选择具有不同作用机制的有前途的疗法。迄今为止，约有 1400 名 ALS 患者参与了这项试验。重要的是，研究人员经常回过头来评估这种结构的效果如何，以便从中吸取经验教训，调整方案，加强统计、简化操作，并注重参与者的体验。安慰剂数据与生物样本一起汇集到一个大型数据库中，供研究 ALS 生物标志物和进展的学术研究人员使用。

HEALEY 试验已经进行了 5 年；团队已经与 114 家公司进行了沟通，约有一半的公司已经申请参与。他们每周还举行开放式 Zoom 电话会议，并为学者和公司提供多种参与机会。

最近的一篇论文探讨了渐冻人症的财务状况和一个常见的 “自相矛盾 “现象：如果不能展示可靠的人体数据，就很难获得临床试验资金。平台试验模式只是解决这一问题的一种方法，它可以帮助公司通过良好的数据获得动力。海利（HEALEY）平台还有助于根据患者的生物学特性和药物的作用机制，将个体参与者与早期阶段试验相匹配。他们还与一个名为 ACE（加速入组中心）的 “快速反应 “团队合作，加快筛选过程。

最后，Cudkowcz 博士向所有促成此次合作的利益相关方表示衷心感谢，包括慈善家、研究人员、监管者和试验参与者。成功的临床试验需要全村的共同努力。

高清临床试验更新

下一场会议的主题是该领域不同公司的高清临床试验最新进展。我们将听到 uniQure、诺华和 Skyhawk 这三家公司在过去一年中令人振奋的最新进展。这些公司都在开发降低亨廷汀蛋白水平的疗法–旨在降低有害亨廷汀蛋白水平的不同类型药物。

单质

首先，我们聆听了维克多-宋博士（Victor Sung）（阿拉伯联合大学）的发言，他将介绍 uniQure 公司关于 AMT-130 的重大新闻，这是一种通过脑外科手术提供的基因疗法，他们正在开发这种疗法来治疗 HD。最近，uniQure 公司宣布了 AMT-130 I/II 期试验的正面结果，表明这种药物能够延缓 HD 的进展–您可以在这里阅读详细概述。

维克多首先回顾了试验的细节–通过脑部手术在六个地点给药、无害病毒如何帮助AMT-130进入脑细胞，以及试验的设计，其中包括一组接受 “假 “手术的人，他们没有获得药物。那些接受假手术的人组成了对照组，他们只参加了一年的试验，因为有些小组认为，在明知某些人的 HD 症状会逐渐恶化的情况下，故意给他们服用安慰剂是不道德的。

分为低剂量和高剂量 AMT-130 两组。研究小组没有使用传统的安慰剂组，而是使用了 Enroll-HD 研究中观察到的早期 HD 患者的数据。Enroll-HD是针对HD患者进行的最大规模的观察研究，目前在全球23个国家的157个地点对22000多人进行了跟踪。该研究跟踪 HD 患者的生活和衰老过程，以便研究人员能够更多地了解疾病的自然进展。这些外部比较使用专门的统计方法来消除偏差，并匹配临床试验中和临床试验后的患者。值得注意的是，uniQure 的所有分析都是预先指定的，即在用药前就已决定。

在展示试验结果时，首先展示的总是参与者的特征–比如他们的 CAG 长度、健康指标和研究开始时的症状。平均而言，各组在这些特征上应该非常 “匹配”。维克多重申了试验的主要结果–接受高剂量 AMT-130 的人在功能测量（总功能能力，或 TFC）以及思维和运动测试（cUHDRS）的单项和综合得分方面进展较慢。而低剂量的疗效则不太明显。

NfL是一种生物标志物，随着HD病情的发展，NfL水平往往会升高；接受AMT-130治疗的参与者在接受手术三年后，NfL水平会降低，这表明大脑健康可能会朝着更健康的方向发展。宋博士对参与这项试验的人员表示感谢，他们将在* 年的时间里继续每月接受腰椎穿刺，以研究HD的安全性和生物标志物。自2022年12月以来，还没有任何重大安全问题的报告。

虽然有一些注意事项，比如高剂量组的参与者人数较少，但这些都是积极的数据。在 100 多项试验中，这是第一次有药物似乎改变了 HD 的病程。

诺华

接下来是诺华公司的 Beth Borowsky 博士，她介绍了诺华公司推进 votoplam（原 PTC-518）计划的最新情况。这种药物最初由 PTC Therapeutics 开发。在临床试验取得成功后，诺华公司获得了该药物的许可，将其推进到第三阶段试验，并有望获得监管部门的批准。

贝丝分享了 “votoplam “第二阶段PIVOT-HD临床试验的最新进展。”votoplam “是一种口服降低杭汀病发病率的药物，以药片的形式服用。该试验测试了低剂量和高剂量药物与安慰剂组的比较。总体结果显示，votoplam能降低亨廷汀蛋白，并降低NfL水平，这表明该药物对HD的体征和症状有帮助。

各组的副作用或 “治疗突发不良事件”（TEAEs）相当均衡，但并没有出现什么值得注意的情况–不过，正如预期的那样，在高清病程的后期开始研究的人在研究过程中跌倒的次数似乎更多。

这项研究的目的并不是考察votoplam对症状的影响，但在cUHDRS（考虑了许多运动和思维测试的得分）中却出现了积极的趋势。与 uniQure 一样，诺华/PTC 将 Enroll-HD 数据作为外部对照，也发现了类似的趋势。

他们在查看核磁共振成像数据时发现，脑室（充满液体的空间）和纹状体组织的体积发生了变化，而纹状体是受 HD 影响最严重的区域。这很难解释，但诺华公司认为，这可能是因为CSF在整个神经系统中的流动方式发生了变化。

需要提醒的是，这些数据并非新数据，诺华公司正计划开展一项三期试验，在更大范围的早期 HD 患者中测试 votoplam。如果阳性结果成立，他们希望这种药物能帮助不同阶段的 HD 患者。

罗氏

现在，我们听取了罗氏公司的彼得-麦考根（Peter McColgan）关于他们的HD候选药物托米奈森（tominersen）的介绍。托米奈森是另一种降低杭汀蛋白的药物，但这次是通过脊髓注射给药。今年早些时候，我们听说了罗氏公司在临床中使用托米奈森的计划，特别是他们选择只继续使用较高剂量的药物。

McColgan博士回顾了罗氏公司开发托米奈森的历史，从已经结束的GENERATION-HD1研究，到正在早期HD患者中进行的GENERATION HD2研究。GENERATION-HD2 共招募了 301 名早期 HD 患者，他们分别接受了低剂量、高剂量或安慰剂治疗。2025 年 4 月，一个独立的数据监测委员会（IDMC）建议只继续进行高剂量的研究。

麦考根博士随后谈到了罗氏公司正在开发的其他降低杭汀蛋白的方法：RG6662，这是一种最初由Spark Therapeutics公司开发的基因疗法，通过脑部手术给药，还有一种ASO，只降低扩大的杭汀蛋白，通过脊髓注射给药。

要选择性地降低突变型杭丁蛋白的浓度，需要检测基因健康拷贝和扩增拷贝之间的微小遗传差异，即所谓的 SNP（”狙杀”）。SNP是基因中的单个遗传字母变化，有助于使我们每个人都与众不同，但也可以成为这类方法的靶点。罗氏的新型 ASO 针对的是一种特殊的 SNP，他们正试图了解这种 SNP 在普通人群中的常见程度。

McColgan 博士还在审查罗氏在数据共享和数字数据收集方面所做的更大努力，这些努力是与家庭、其他公司、非营利组织和政府实体合作完成的。

天鹰

接下来是来自天鹰治疗公司（Skyhawk Therapeutics）的梅根-米勒博士（Dr. Meghan Miller），该公司正在开发一种名为 SKY-0515 的分子，这是一种降低亨廷蛋白水平的口服药物。除了亨廷蛋白，SKY-0515 还可以降低 PMS-1 的水平，PMS-1 是 HD 的遗传修饰因子，在 CAG 重复序列的扩展（体细胞不稳定性）中发挥作用。虽然这将是一种神奇的 “一举两得 “的方法，但迄今为止我们还没有看到过这种数据。这种药物的工作原理是，在制造亨廷蛋白的遗传信息中插入一段额外的遗传物质–插入后产生的字母代码看起来像废话，因此细胞不会将其转化为蛋白质。

SKY-0515 的首次临床研究在健康志愿者（非 HD 患者）中探索了三种剂量的药物。这使天鹰公司得以研究该药物的安全性及其与人体相互作用的生物学特性。他们没有发现严重的副作用，而且药物在体内循环，当服用更大剂量时，药物在体内的含量更高。这种 “药代动力学 “或 PK 数据对于说明药物如何在人体内发挥作用非常重要。SKY-0515 还能降低（健康）杭丁蛋白的水平，而且用药量越大，降低幅度越大。这就是所谓的 “药效学 “或 “药代动力学 “数据，显示药物正击中正确的靶点并产生预期的作用。

在第一阶段研究的第三部分，即 “C 部分”，SKY-0515 正在 HD 患者中进行测试，首先进行为期 3 个月的 2 种剂量测试，然后参与者有机会参加为期一年的开放标签延长期，在此期间每个人都将获得该药物。他们正在研究安全性、PD/PK 和一些症状测试。与健康人类似，HD 患者在使用 SKY-0515 治疗时，剂量越大，血液和脑脊液中的药物浓度越高，杭汀蛋白水平越低，这也取决于剂量。

米勒博士的研究显示，PMS1 的水平也有所下降，尤其是在高剂量组。这是我们第一次看到这些数据！高剂量组的 HTT 降低了 62%，PMS-1 也降低了 26%。然而，我们仍然不知道这是否足以改变体细胞扩增。治疗后，NfL的水平似乎也没有增加，就像我们在使用其他一些降低HTT的药物时看到的那样。这对安全性和大脑健康来说是一个好兆头。

天鹰公司已开始在澳大利亚和新西兰的 10 个地点进行一项更大规模的 2/3 期研究，名为 “FALCON-HD”，他们希望招募约 120 名参与者，继续对 SKY-0515 进行长达 1 年的不同剂量测试。目前正在计划将研究扩展到其他国家。

生物标志物研究进展

下一场会议的重点是 HD 的生物标志物。亨廷蛋白水平、NfL和成像等可测量的变化，使我们能够跟踪疾病，了解治疗效果如何。来自INEBA的Emilia Gatto首先向我们介绍了这一领域取得的进展，并提醒我们生物标志物正在如何重塑HD研究。

本场会议的第一位演讲者是来自CHDI的希拉里-威尔金森（Hilary Wilkinson），她深入探讨了许多研究人员正在努力建立的一种新的生物标志物–我们如何测量体细胞不稳定性、CAG数目随时间的变化以及追踪这种可能导致HD的因素所面临的挑战。希拉里首先分享了一个完全不同的健康研究领域–心脏病–生物标志物发展的历史时间表，以及胆固醇作为生物标志物的测量如何成为心脏健康的主要指标。

同样，希拉里提出，CAG重复不稳定性的测量可能是一个很好的生物标志物，因为它是HD开始和发展的核心，并与HD患者的其他健康指标相关联。CAG重复不稳定性是一个复杂的目标，因为在单个脑细胞中CAG的数量可能会发生变化，但在血液中这种变化要微妙得多。CHDI正在使用不同的技术测量CAG重复长度，这些技术会产生不同类型的数据。

在尝试测量 CAG 重复不稳定性时，有几个技术和生物学方面的考虑因素，如检测的精确性和完整性、细胞的位置、所用组织的数量等。随着越来越多的研究人员开始开发阻止 CAG 重复序列扩展的疗法，定量测量体细胞不稳定性的能力将变得至关重要。希拉里指出，药物的性质和不同组织的不稳定性率将最终推动这些技术的发展。

接下来是来自罗氏公司的大卫-哈韦勒克（David Hawellek），他讨论了利用亨廷蛋白和NfL作为生物标志物来影响临床试验决策的问题。他用形象的语言解释了他过去如何将学术界视为一个神奇的世界，而不是他对工业界的刻板印象，以及这种想法是如何演变为通过创新和探索建立合作伙伴关系的….。

他详细介绍了 HD 领域如何开发出检测脊髓液中亨廷汀蛋白的方法，这是学术界和工业界研究人员在十年时间里汇聚了许多想法和资源的历程，现在我们已经有了测量扩大亨廷汀蛋白的精确检测方法。

检测mHTT的方法很复杂，很多因素都会影响脊髓液中检测到的杭汀蛋白的数量，包括蛋白片的大小和蛋白与自身的粘连程度。Hawellek博士谈到了测量mHTT的不同定量方法，如通过RNA测试，以及有助于确定一个人是否有特定遗传字母差异（SNP）的测序方法，这种差异可能使他们有资格尝试实验性疗法。

2026-2027 年，罗氏将与 CHDI 合作，推出一种名为 Elecsys 的检测方法，用于测量 NfL。Lauren Byrne博士领导的 “HARMONISE：HD-NfL “研究将从多项NfL研究中获取数据，以创建一个强大的数据集，帮助将NfL塑造成一种生物标志物。他提醒说，NfL 水平受各种健康因素的影响很大，在临床试验过程中应将这些因素考虑在内，并向所有为生物标志物研究做出贡献的行业、学术界和 HD 社区的家庭成员表示感谢。

本次会议的倒数第二位发言人是来自范德堡大学的基利安-海特（Killian Hett）。基利安的研究探索大脑成像以及脑脊液中的生物标志物，以及它们可能揭示的 HD 进展情况。赫特博士利用核磁共振成像数据绘制了精美的脑脊液流动视觉图。脑脊液在神经系统中的流动方式会对药物输送产生深远影响。它受到心脏和呼吸系统的影响。赫特博士完成了一项大型研究，145 名参与者在专门的 3 特斯拉核磁共振成像仪上进行了扫描。他们正在研究脉络丛的作用，脉络丛可以调节 CSF 的内容和循环。

他的团队使用数学建模方法检测核磁共振成像图像中的脉络丛和其他脑区，对其进行视觉重建，然后得出脉络丛在衰老和疾病过程中如何变化的结论。他们还能测量脑脊液在大脑和脊柱周围流动的速度、最大速度和体积，以及随着衰老和疾病的变化情况。在 HD 患者中，液体的体积会减少，但速度会增加。这些发现对于任何旨在向脊髓液中输送 HD 治疗药物的研究团队来说都非常重要。

最后，我们聆听了罗切斯特大学杰米-亚当斯（Jamie Adams）的发言，她对高清数字测量进行了研究，重点介绍了这些工具如何支持更好的试验设计、监测和护理。

亚当斯博士首先介绍了一些艺术品和历史，展示了一个早期的听诊器，它只是一个卷成筒状的纸片，用来通过胸腔放大心脏的声音；她还展示了一幅早期膝关节手术的油画，在这幅油画中，医生们的照明条件很差，也没有任何防护或卫生设备。她以此为例，说明我们是如何在历史上不断发展，将新工具和新技术融入医学的。现在，数字健康措施让我们能够在日常生活中持续、较少偏差地监测高清患者。

数字健康技术（DHT）是指任何使用计算平台、连接和软件来记录和传输有关个人健康的大量数据的系统。像智能手表这样的可穿戴数字健康技术已被用于人类免疫缺陷病毒（HD）的治疗，以了解人类免疫缺陷病毒（HD）患者在家中的活动量、所处的疾病阶段以及他们在医生办公室以外的活动和行为的其他方面。

在帕金森病领域，以及在对治疗舞蹈症的药物进行的人类发展研究中，DHTs 被用来证明药物能够有效治疗患者的运动症状。它们甚至揭示了睡眠和人们在自己家中的活动模式。

收集这类数字数据有不同的方法。其中一些可以在监督下进行，由专人上门服务。半监督式方法是利用平板电脑或智能手机上的任务在家中频繁收集数据，而被动式数据则是持续收集信息，如参与者佩戴的智能手表。

杰米-亚当斯（Jamie Adams）和洛里-奎恩（Lori Quinn）（哥伦比亚大学）共同领导了 MEND-HD 研究，该研究将利用参与者在家中佩戴的腕部和背部传感器，验证步态和舞蹈症、日常体力活动和睡眠质量的居家测量结果。这项研究是完全远程的，完全不需要出诊！

亚当斯博士还与一家名为 Biosensics 的公司合作，测试一种名为 HDWear+ 的远程监控解决方案，以监控高清步态和舞蹈症的其他方面。他们还在使用音频设备测量高清语音。

通过这些研究，他们希望为如何在未来的临床试验中使用这些类型的设备作为有意义的终点，以及如何减轻 HD 参与者的负担提供一个路线图。

临床研究透视

今天的最后一场会议是 “临床研究见解”，将深入探讨试验设计、临床措施和 HD-ISS 分期系统方面的挑战和机遇。

首先发言的是来自爱荷华大学的杰夫-朗（Jeff Long）。他一直在研究抗多巴胺能药物（ADMs）的使用与 HD 患者预后之间的关系。抗多巴胺能药物是治疗 HD 症状（包括异常运动、抑郁和精神病）的基石。对于许多可能面临伤害自己或他人危险的 HD 患者来说，抗多巴胺能药物至关重要。

杰夫是一名统计学家，他正在挖掘大型数据集，以了解 ADM 是否会加快 HD 临床症状和体征的变化。在这个问题上，他使用了 Enroll-HD 数据库，研究两年来的运动、思维和功能指标。虽然这不是一项药物试验，但他可以从服用和停用ADMs的患者中仔细挑选他们开始服用这些药物之前和之后的数据，尝试在收集到人类数据之后，从这些数据中 “模拟 “一项试验。然后，他们使用数学方法和人工智能来接近统计数据。

杰夫对自己使用的统计方法大加炫耀之后，分享了一些数据，这些数据表明，当人们服用 ADMs 时，各种思维测量结果会略微恶化，但与运动相关的症状似乎并非如此。当他只研究服用抗精神病药物的人时，也看到了类似的结果–服用这些药物的人似乎认知症状更严重，但总体运动症状似乎没有受到影响。杰夫还研究了这些药物的不同剂量。只有服用高剂量 ADMs 的人才会出现认知症状恶化。

然后，他展示了他利用普利尼亚公司 PROOF-HD 试验的部分数据所做的类似分析的数据，表明 ADMs 与更快的临床变化有关。这项工作得到了普利尼亚公司的部分支持。有证据表明，普利尼亚的药物普利多哌啶可能对未服用 ADMs 的患者有更大的益处。重要的是要记住，ADMs 仍然是我们抗击 HD 的工具包中的一种重要药物，杰夫本人也指出了这一点。

杰夫指出，他 “不能在此推断因果关系”，我们确实需要进行对照临床试验，以了解 ADM 是否会加速 HD 的进展。因此，虽然使用 ADM 与某些 HD 症状恶化之间似乎存在关联，但结果并不确定。

在问答过程中，有人围绕杰夫的数据发表了评论，认为 ADMs 会增加疾病的严重性–服用这些药物的人是因为他们有认知问题，所以说药物可能会导致认知问题是一种误导。

对于像我们这样的 HD 患者群体来说，”ADM 可能会使病情恶化 “的信息尤其有害。

今天的最后一场讲座由Prioris.ai公司的斯坦-拉齐奇（Stan Lazic）主讲。他一直在研究HD的一些心理症状如何有助于HD-ISS 分期，以及这对研究和护理意味着什么。HD-ISS是亨廷顿综合分期系统（Huntington’s disease integrated staging system）的缩写。
为了回答这个问题，Stan 使用了 SHIELD-HD 试验的数据，该试验最初由 Triplet Therapeutics 发起，后由 CHDI 接手。虽然参加这些观察性试验对 HD 家庭来说可能很乏味，但这些数据却被许多研究人员派上了大用场！

斯坦也是一名统计学家，他详细介绍了他从数据中发现的一些与参与者所处疾病阶段有关的特殊模式。他认为这些独特的模式可能与抑郁和焦虑症状有关。他还向参与 TRACK-HD 和 Enroll-HD 研究的人提出了同样的问题，这增加了他能够分析的人数。

从根本上说，Enroll 和其他观察性研究的参与者如果患有与焦虑和抑郁有关的疾病以及关节炎和成瘾等其他因素，则更有可能 “跳过 “HD 的 ISS 阶段–简而言之，他们的病程更难预测。随着现有量表的发展和改进，这些信息非常重要，这样研究人员就能考虑到 HD 的许多方面，从而更好地确定其进展情况。

后续更新

第二天的会谈到此结束！今晚，我们将参加展示全球各地 HD 研究成果的海报展示会。明天请参加第 3 天的活动，内容包括转化科学、热点话题以及与 HD 青年相关的问题。