mTORC1在亨廷顿氏症小鼠中扮演关键角色

当机器的某个部件损坏时，您会怎么做？当然是修理它！一项新研究表明，在亨廷顿氏症小鼠模型中提高一个被称为’mTORC1’的关键机器部件的活性，可以改善与该疾病相关的运动问题和大脑异常。这些最新发表的研究结果可能为科学家们提供了亨廷顿氏症治疗开发的新靶点。

寻找新靶点

每个人都有两个被称为“亨廷顿”的基因副本，而亨廷顿舞蹈症患者从父母那里遗传了（至少）一个这种基因的突变副本。基因本身被认为无害，而是细胞如何利用它。一般来说，细胞使用基因作为指导，来构建被称为蛋白质的小型机器。

与基因一样，由它产生的蛋白质也被称为“亨廷顿”，这可能会让人感到困惑。突变的亨廷顿蛋白会随着时间的推移而积累，并特别损害一个叫做纹状体的脑区。在这个重要脑区的细胞内部，突变的亨廷顿蛋白会干扰许多其他重要的机器，这些机器会影响细胞的生长和存活。

由突变亨廷廷引起的这些小分子机器的功能障碍被认为是疾病的根本原因。因此，许多研究人员将研究重点放在寻找突变亨廷廷存在时细胞中损坏的齿轮上。当突变亨廷廷存在时会观察到哪些变化？如果我们修复这些变化，是否会改善HD症状？

最近，爱荷华大学的 Beverley Davidson 博士领导的一个科学家团队对这些靶标之一进行了研究。该小组的研究重点是一种叫做“哺乳动物雷帕霉素靶标复合物 1”或 mTORC1 的小型机器。

那么这个mTORC1究竟是什么？为了使细胞能够生长、分裂和存活，它们必须确保谨慎地以正确的方式使用资源。如果周围有大量食物，细胞可以愉快地消耗能量。另一方面，在资源稀缺时，细胞需要更加保守地节约能量。

“当 HD 小鼠的 mTORC1 活性恢复时，已经开始萎缩和退化的大脑区域得到了恢复。该治疗还对运动行为产生了积极影响。”

mTORC1在使用和保存资源之间的平衡中发挥作用。它位于每个细胞中复杂机制的中心，不断确保使用的能量与输入的能量相匹配。在某种程度上，mTORC1控制的机制就像细胞的银行家，确保账目平衡。

其他科学家之前的工作已经发现HD中这种能量平衡通路的变化。为了获得更多关于这种情况发生原因的信息，Davidson的团队首先研究了HD患者和疾病的小鼠模型的大脑。他们发现在HD中，大脑易受损部位的mTORC1控制网络的活性明显降低。

接下来，他们使用病毒向 HD 小鼠大脑中的资源控制网络传递一个强大的“开启”信号，人为地增强 mTORC1 的活性。当他们这样做时，他们可以测量到一些变化，这些变化表明他们的推动已经奏效——该系统的工作方式更像正常、非 HD 小鼠的大脑。

当HD小鼠的mTORC1活性被恢复时，已经开始萎缩和退化的脑区得到了恢复。这种治疗也对运动行为产生了积极影响，例如在旋转杆上奔跑的能力（这是HD小鼠表现不佳的任务）。HD小鼠常见的许多其他问题也得到改善，包括增加的细胞能量产生。

Davidson 团队还发现，细胞中其他先前已证实存在于 HD 中的缺陷通路也通过这种治疗得到了改善。其中一个重要的通路被称为自噬，基本上是生物体的生物“垃圾”清除过程。这一点尤其重要，因为这种自噬通路可以帮助细胞清除突变的亨廷顿蛋白本身，这可能解释了所有这些益处来自何处。

有趣的是，先前的研究预测了完全相反的结果——增加mTORC1的活性会导致自噬的减少。为什么在HD大脑中观察到相反的结果还是一个谜，这可能会揭示细胞工作方式的新方面。

令人兴奋的是，即使在小鼠已经生病之后进行治疗，增加mTORC1活性的一些益处仍然可以观察到。这些结果很重要，因为它们表明即使在疾病发作后，脑细胞仍能对治疗作出反应。

虽然这项工作是非常令人兴奋的科学发现，但重要的是要注意这些系统的活动处于非常微妙的平衡中。早期对HD小鼠肌肉中mTORC1的研究显示其活性增加。没错——这些是相反的发现。

“所有这些研究表明，mTORC1 和亨廷顿蛋白之间的相互作用可能处于微妙的平衡状态，修复或恢复这条通路必须在适当的水平上进行，以避免进一步的损害”

如果这种情况在HD患者中也存在，那么要找到一种方法在不同组织中以不同方式改变mTORC1的活性水平可能会非常困难。然而，很明显的是，Davidson博士的结果表明大脑中的mTORC1通路在HD中受损，改善该通路的功能具有保护作用。

所有这些研究表明，mTORC1和亨廷廷之间的相互作用处于一个微妙的平衡中，修复或恢复这个通路必须保持在恰到好处的水平，以避免进一步的伤害。这是一个’金发姑娘效应’，即mTORC1的水平需要恰到好处——太多或太少都会有害！

要将这些令人兴奋的科学发现转化为治疗方法还需要做很多工作。一个主要问题是这些系统和靶点对科学家来说研究起来非常复杂。例如，其他神经系统疾病如脆性X综合征和自闭症都表现出mTORC1活性过高，而在肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和HD中mTORC1活性降低。

这项令人兴奋的新科学研究也提醒我们，当我们得到意外结果时，往往能学到最有趣的东西。回答这项研究提出的新问题可能会为开发HD的新疗法开辟新途径。