锂的曲折经历使其在亨廷顿舞蹈症治疗中获得第二次机会
锂在亨廷顿舞蹈症治疗中获得第二次机会——一种新的化学传递方法，已在亨廷顿舞蹈症小鼠中进行测试
亨廷顿舞蹈症的锂疗法获得了第二次机会，因为新的、更安全的给药方法进入了药物开发流程。长期使用一种旧疗法是否能够预防或减缓亨廷顿舞蹈症患者的神经退行性变？
锂的简史
锂是一种柔软的银白色金属。作为地球的天然元素之一，它属于构成我们周围一切物质的约 100 种化学构件之一。
最早有记载的锂的医疗用途可以追溯到 19 世纪末；然而，直到 50 多年后，才发现了其更常见的治疗应用。小剂量服用这种金属被证明可以成功地缓解双相情感障碍患者的情绪高潮（躁狂）和低谷（抑郁）——这与古希腊在富含锂的矿物浴中浸泡以缓解精神躁狂的传统相呼应。时至今日，锂仍然是治疗严重情绪障碍最有效的疗法之一。
尽管自 20 世纪 60 年代初以来，锂已在大多数国家获准用于临床，但其作用机制仍然是一个谜。直到现在，科学家们才开始了解锂在分子水平上如何作用于大脑。事实证明，在亨廷顿舞蹈症等神经退行性疾病中已知会出错的一些化学和生物过程也可以被锂改变。
为什么锂可能有帮助？
随着亨廷顿舞蹈症的进展，退化主要发生在被称为纹状体和大脑皮层的两个大脑区域。纹状体位于大脑深处，而皮层是褶皱的表面。纹状体和皮层密切合作以控制情绪和运动。
在纹状体内，一种非常特殊的细胞，称为 中等多棘神经元，特别容易受到该疾病的影响。当一种称为
这种过度刺激会引发一种称为 兴奋性毒性 的过程，其中神经元内的化学物质被不适当地释放，导致一系列有害影响。如果累积的损伤过于严重，神经元将会死亡。兴奋性毒性是亨廷顿舞蹈症神经退行性变最确凿的理论之一。
锂在这种情况下有什么作用？研究发现，锂治疗可以阻断动物模型中的兴奋性毒性。更好的是，多项研究现在表明，锂实际上能够保护神经元免受细胞死亡的影响，甚至可能促进它们的再生。
这并不是研究人员第一次考虑用锂治疗亨廷顿舞蹈症患者。早在 20 世纪 70 年代就进行了临床研究，但结果为阴性——锂没有帮助。然而，事后看来，这些试验存在一个重大缺陷：所有患者在接受首次治疗之前，病情都已经发展到很深的程度。
预防胜于治疗？
今天，我们对锂的生物学效应的理解已经发生了变化。我们对其作为预防性药物的潜在价值更感兴趣，而不是治疗现有症状。
在过去的几年里，几项亨廷顿舞蹈症小鼠模型的研究调查了长期锂治疗的益处。他们没有等到小鼠已经生病，而是从小就给它们服用这种药物。结果令人鼓舞。这些研究表明，锂有能力减缓神经退行性变及其在动物模型中的相关症状。
锂的缺点
尽管如此，在人类身上测试长期锂治疗仍然存在一个重大障碍——即潜在的严重副作用。
药物专家表示，锂有一个非常窄的“治疗窗”。这意味着患者需要持续监测和血液检查，以确保他们接受适当的剂量。很难将血液中的锂保持在正确的水平，而且过多的锂会导致严重的并发症。副作用的范围从轻微的，如震颤、意识模糊和恶心，到严重的神经功能缺损。
另一个潜在的更大缺点是，即使在治疗水平下，长期使用锂也可能导致主要的健康问题，如肾功能下降，迫使停止治疗。这对可能需要长期服用锂数十年的亨廷顿舞蹈症患者来说将是一个巨大的问题。
旧药的新转机
为了克服当前的障碍，Medesis Pharma 开发了一种新的锂药物 (NP03) 和传递系统。NP03 是柠檬酸锂（一种传统的锂化合物）和一种名为 Aonys® 的新型药物传递系统的组合。
NP03 与“普通”锂有何不同？人体内的每个细胞都由称为脂质的脂肪分子结合在一起。如果细胞是房屋，那么脂质就是墙壁中的砖块。在化学中，一些分子被称为“亲水性”（意味着喜欢水）或“疏水性”（讨厌水）。脂质是长分子，一端是亲水的，另一端是疏水的。因此，任何想要进入细胞的药物都需要穿过疏水性和亲水性屏障。
NP03 简化了锂的过渡，因为锂附着在可以与细胞的脂质“壁”混合的脂质上。这意味着更多的锂被细胞吸收，并且为了达到相同的效果，需要更少的药物。NP03 可以在低剂量锂的长期治疗中提供更好的控制，从而降低其产生副作用的可能性。
NP03 在亨廷顿舞蹈症小鼠中进行测试
在加拿大不列颠哥伦比亚省分子医学和治疗中心 Michael Hayden 博士实验室最近发表的一篇文章中，提出了在亨廷顿舞蹈症小鼠模型中长期应用 NP03 治疗的证据。
该研究中使用的小鼠称为 YAC128，它们产生人类版本的突变亨廷顿舞蹈症基因，以及小鼠正常的两个拷贝。大约 3 个月大时，这些小鼠会出现类似于亨廷顿舞蹈症患者的运动症状，并且在 9 个月时会出现明显的神经退行性变。
为了测试 NP03 是否具有与传统锂相同的神经保护特性，从 2 个月大开始，在出现首发症状之前，对小鼠进行了该药物的治疗。
结果非常令人鼓舞。与未接受治疗的亨廷顿舞蹈症小鼠相比，接受 NP03 的小鼠的运动控制能力显着提高。纹状体及其中的中等多棘神经元免受退化。更令人兴奋的是，尽管治疗时间如此之长，但没有观察到 NP03 的不良副作用。
亨廷顿舞蹈症最令人痛苦的方面之一是它是一种遗传性疾病，会影响家族中的一代又一代。但当涉及到预防性药物时，这实际上可能是一个主要的优势。存在一个独特的机会来识别将在数年后患上亨廷顿舞蹈症的个体，并在症状出现之前阻止该疾病。
锂的新开始？
最后，我们必须对如何解释在小鼠模型中进行的研究持谨慎态度。不能保证 NP03 的治疗益处会延续到实际的亨廷顿舞蹈症患者身上，或者它会产生意想不到的副作用。
任何治疗的目标都是使益处大于风险。为了试图打破平衡，NP03 采用了一种已经批准用于人类的旧药，并且只是旨在使其更安全。如果一切顺利，在患有亨廷顿舞蹈症突变基因的人身上测试延长低剂量锂治疗应该不会太久。
