见诸报端：口服药物 branaplam 降低了亨廷顿蛋白，但安全性担忧导致研发中止

一项名为 VIBRANT-HD 的临床试验结果现已发表在《自然医学》(Nature Medicine) 杂志上，该试验旨在研究一种旨在降低亨廷顿蛋白 (HTT) 的口服药物。研究发现，该药物可以降低亨廷顿病患者的 HTT 水平。然而，神经损伤的迹象意味着研究被提前终止。尽管该临床试验早已结束且未获成功，但在同行评审期刊上发表该研究结果是该药物研究的一个重要里程碑。让我们深入了解一下从这份新出版物中学习到了什么。

为什么降低 HTT 至关重要

亨廷顿病 (HD) 是由导致 HTT 基因扩增的基因突变引起的。这反过来又导致产生了一种同样经过扩增的缺陷型 HTT 蛋白。随着时间的推移，扩增的 HTT 会损伤脑细胞，导致 HD 特有的运动、认知和情绪症状。

降低 HTT 是 HD 最具前景的疾病修饰策略之一。通过减少体内扩增的 HTT 含量，科学家希望减缓甚至停止疾病进展。目前正在测试几种方法，包括反义寡核苷酸（如罗氏的 tominersen 和 Wave 的 WVE-003）、RNA 干扰（如 uniQure 的 AMT-130）以及小分子药物（如诺华的 votoplam 和 Skyhawk 的 SKY-0515）。本研究重点关注 branaplam，这是一种可以口服的小分子药物。

什么是 branaplam，它是如何发挥作用的？

Branaplam 最初是为治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 而开发的，这是一种同样会导致神经细胞分解的儿童遗传病。在 SMA 中，branaplam 通过改变 RNA 的处理方式发挥作用，使细胞能够产生更多此类疾病患者所缺乏的蛋白质。RNA 是细胞中的遗传信息分子，携带制造不同蛋白质的指令。

研究人员发现 branaplam 也会影响 HTT RNA 的处理。该药物并不会产生正常的 HTT RNA 信息分子，而是促使包含“伪外显子”——即 HTT RNA 分子中一段包含分子终止信号的额外遗传代码。这导致 RNA 在产生蛋白质之前就被破坏，从而降低了常规和扩增 HTT 蛋白的水平。

发现这一点后，诺华公司的科学家认为 branaplam 除了治疗 SMA 外，还可以用于治疗 HD。他们开始着手调查，首先进行动物研究，然后进行临床试验。

重要的是，branaplam 可以口服，并能扩散到全身，同时到达大脑以降低 HTT 水平。它是第一种在 HD 患者中进行测试的口服剪接调节剂。自那以后，其他公司也一直在努力推进其口服 HTT 降低药物，如 Skyhawk Therapeutics、PTC Therapeutics 和诺华。

研究人员认为产生疗效需要达到什么标准？

根据人类遗传学和动物研究，科学家估计将大脑中的 HTT 水平降低约 30–50% 可能会减缓 HD 的进展，同时仍保留足够的常规 HTT 以维持健康的细胞功能。

大脑中较低的 HTT 水平反映在脑脊液 (CSF)（浸泡大脑的液体）中较低的 HTT 水平。在临床试验期间，可以通过腰椎穿刺测量 CSF 中的 HTT 水平，以检查药物的疗效。研究人员就是通过这种方式来检查他们是否达到了预期的 30–50% 的降低目标。

动物研究中观察到的安全性信号

在 HD 患者中测试 branaplam 之前，已在动物身上进行了许多安全性研究。这些研究确实引起了一些担忧，他们发现狗和非人灵长类动物（猴子）在接受高剂量 branaplam 治疗后出现了周围神经损伤的迹象。这种神经损伤是通过神经丝轻链 (NfL) 水平升高来测量的，NfL 是神经细胞受损时释放的一种蛋白质。

重要的是，NfL 的升高发生在通过其他方法观察到神经损伤之前，但在停药后水平有所下降。因此，HD 试验包括了非常严密的安全性监测，特别是对 NfL 和神经功能的监测。

VIBRANT-HD 临床试验

VIBRANT-HD 研究是一项 2b 期试验，旨在测试 branaplam 在 HD 患者中的安全性、耐受性和生物学效应。试验参与者被给予 branaplam 或安慰剂糖丸，但研究人员和参与者都不知道谁服用了哪种药物。

试验参与者每周服用一次 branaplam。测试的第一剂量为每周一次 56 mg，但计划随着试验的进行缓慢增加剂量，以找到最佳剂量。试验对神经毒性进行了密集监测，并将 NfL 水平用作早期预警安全性生物标志物。

试验中发生了什么？

在试验中止前，仅招募了 26 名参与者。在出现安全性担忧后，给药先是被暂停，随后被永久停止。监管机构和独立监测委员会一致认为，获益与风险的平衡并不理想。

为了确保研究人员从这项临床试验中尽可能多地学习到经验，接受 branaplam 治疗的参与者在停止治疗后接受了一整年的随访，以追踪康复情况。

Branaplam 降低了 HTT 吗？

是的。尽管提前终止，研究清楚地表明 branaplam 降低了试验参与者大脑中的 HTT 水平。17 周后，与安慰剂组相比，CSF 中的扩增 HTT 水平下降了约 25%。

这与动物研究和模型的预测相符。血液检测也证实了 HTT RNA 处理过程中的预期变化。这是一个重要的概念验证，为随后的临床试验铺平了道路：口服药物可以通过科学家规划出的机制降低 HD 患者体内的 HTT。

安全性问题有哪些？

神经丝轻链 (NfL) 水平升高

大约四分之三服用 branaplam 的人出现了 NfL 升高。在第 9 周时，NfL 水平平均增加了 70% 以上。相反，安慰剂组未见 NfL 升高，这表明 branaplam 导致了这一上升。好消息是，在试验参与者停药后，非安慰剂组的 NfL 水平恢复趋于正常。

周围神经病变的迹象

大多数服用 branaplam 的人都出现了提示周围神经损伤的体征或症状，包括神经传导测试的变化；神经系统检查中反射或感觉减退；或刺痛、麻木或其他神经相关症状。令人鼓舞的是，许多参与者在停止治疗后，症状得到了部分或完全逆转。这也与动物研究中观察到的情况相符。

大脑影像学变化

MRI 扫描显示，服用 branaplam 的患者侧脑室（大脑中用于储存和循环 CSF 的正常充满液体的空间）体积暂时增大。这种效应出现较早，在停药后部分逆转，且与症状恶化或脑组织流失无关。在其他降低 HTT 的方法中也观察到了类似的变化，确切原因尚不清楚。

为什么不直接使用较低的剂量？

研究人员利用结合了动物和人类数据的详细计算机模型提出了一个重要问题：较低或频率较低的剂量是否会更安全，且仍能充分降低 HTT 以帮助 HD 患者？

答案是否定的。预测较低剂量会更安全，但它们无法将扩增的 HTT 降低约 30%（这被认为是产生临床获益所必需的）。这一建模在决定终止 branaplam 治疗 HD 的研发中发挥了关键作用。

这对高清社区意味着什么？

尽管令人失望，但这项研究提供了几个重要的教训：

首先，通过口服药物降低 HTT 是可能的。这是首次明确证明药物可以降低 HD 患者体内的 HTT。当替代方案是脊髓注射和脑部手术时，这是一个重大的胜利！

其次，它为开发更强效、剂量更低的口服 HTT 降低药物奠定了基础。这些第二代剪接调节剂目前正在临床试验中推进，由 Skyhawk Therapeutics 和诺华公司负责。

第三，安全性监测方法达到了预期效果。试验设计在发生不可逆伤害之前成功检测到了早期预警信号。

第四，NfL 是一种强大的安全性生物标志物，因为其水平在出现明显的神经损伤之前就已升高，有助于研究人员迅速采取行动。

最后，剪接调节剂的脱靶效应仍然是一个挑战。在 branaplam 中观察到的神经问题被认为是由于对 RNA 剪接的意外影响，而不是降低 HTT 本身造成的。这凸显了对更具选择性药物的需求。

总结

Branaplam 表明，使用口服药物降低 HTT 在科学上是可行的，但安全性担忧（特别是神经损伤，尽管是可逆的）意味着这种特定药物无法继续研发。从 VIBRANT-HD 中获得的知识有助于指导降低 HTT 疗法的设计，我们希望这些疗法被证明更安全、更精准。虽然这是一个令人失望的结果，但研究仍在继续，每一项研究，无论成功与否，都在推动 HD 领域向前发展。

最重要的是，我们认可并衷心感谢参加 VIBRANT-HD 试验的 HD 患者及其家属。通过自愿参加这项研究，参与者为 HD 社区贡献了宝贵的知识。尽管 branaplam 无法继续推进，但如果没有他们的慷慨、勇气和对推进未来几代人研究的承诺，这些见解将不复存在。

摘要：

• Branaplam 是一种口服药物，旨在通过改变 HTT RNA 的剪接方式来降低 HTT，导致信息在产生蛋白质之前就被破坏。
• 在 VIBRANT-HD 临床试验中，每周服用一次 branaplam 使 CSF 中的扩增 HTT 水平与安慰剂组相比降低了约 25%。
• 这是首次明确证明口服药物可以降低 HD 患者体内的 HTT。
• 然而，安全性担忧很早就出现了，特别是许多接受药物治疗的参与者出现了周围神经损伤的迹象。
• 这些安全性信号是使用 NfL 检测到的，NfL 是一种在神经细胞受损时升高的血液和 CSF 生物标志物。
• 大多数与神经相关的变化在停止治疗后得到了部分或完全逆转，但总体的获益与风险平衡并不理想。
• 计算机建模显示，较低剂量的 branaplam 可能会更安全，但无法充分降低 HTT 以提供临床获益。
• 结果，试验被提前终止，branaplam 治疗 HD 的研发也已停止。
• 尽管令人失望，但该研究表明口服降低 HTT 是可能的，并强调了在 HD 试验中进行早期、稳健的安全性监测的重要性。