控制 DNA 扫描仪减缓 CAG 重复序列的扩展

一个科学家小组发现了能阻断 DNA 修复蛋白 MSH3 的小分子，而 MSH3 被认为是亨廷顿氏病（HD）中重复扩展的关键驱动因素。尽管这项工作仍处于早期阶段，但它为一种新的治疗策略打开了大门：在症状出现之前减缓亨廷顿氏病的发展。让我们来了解一下他们的发现。

不稳定的 C-A-G

HD是由亨廷基因中一段超长的DNA C-A-G字母重复序列引起的。重复长度越长，出现症状的时间就越早。但重要的不仅仅是遗传的重复长度（也称为 CAG 号码）。在人的一生中，体内某些细胞中的这些 DNA 重复序列会通过一种叫做体细胞不稳定性的过程变得更长。许多研究人员都在努力了解不断扩大的 DNA 重复序列是如何导致疾病的。一个主要的假设是，更快的重复扩展可能会导致疾病进展更快。

对 HD 患者进行的大规模基因研究发现，除亨廷汀基因外，还有其他基因会影响症状开始的时间。其中许多所谓的修饰基因都参与了一种叫做DNA修复的生物过程，这种修复过程可以控制不必要的DNA变化。HD 研究人员特别感兴趣的是 DNA 修复修饰基因，它们参与了被认为是驱动和控制体细胞不稳定性的途径。

新的药物靶点：MutSβ 和 MSH3

其中一个 DNA 修复修饰基因编码 MSH3 蛋白。MSH3 是一个极具吸引力的药物靶点，因为它在识别导致 CAG 重复扩增的 DNA 错误方面发挥着核心作用。重要的是，与迄今发现的其他一些修饰基因不同，阻断它的工作被认为不太可能增加癌症风险。

MSH3 与另一种蛋白质 MSH2 组成复合体，称为 MutSβ（读作 mute S beta）。MutSβ 分子机器利用 ATP（一种细胞 “燃料”）形式的能量扫描 DNA，查找错误。

虽然MutSβ通常会发现并修复某些类型的DNA错误，从而帮助细胞，但在HD病例中，它实际上会使情况变得更糟。MutSβ机器会错误地作用于亨廷基因中的CAG重复序列，而不是保护DNA，导致重复序列随着时间的推移而变长，造成体细胞不稳定。

因此，虽然MutSβ通常 “有助于 “DNA修复，但在CAG重复序列的特殊情况下，它的活动可能会适得其反。科学家们推断，如果小分子能阻断 MutSβ 使用 ATP 燃料的方式，就有可能让这台分子机器停止工作。这可能有助于减少CAG重复序列的扩展，从而延缓HD症状和体征的出现。

大海捞针

研究小组开发了一种灵敏的测试方法，用于测量 MutSβ 在试管中的工作情况，然后筛选了一个包含近 100 万种不同化学物质的庞大化合物库，看看哪些化合物可能会阻止它的工作。

在第一轮筛选中，他们发现了数千种候选分子，但大多数都是假阳性或弱抑制剂。

研究小组改进了筛选方法，以剔除伪影。其中包括一些 “粘性 “分子，它们会粘附在许多不同的蛋白质上，而不仅仅是MutSβ。经过这些筛选步骤后，只剩下11种有希望的化合物。

有了这份入围名单，研究小组研究了与其他相关蛋白相比，MSH3 究竟是如何粘附在这些蛋白上的。他们发现 几种化合物只粘附在 MSH3 上，而不粘附在 MSH2 或 MSH6 等密切相关的蛋白质上，从而降低了可能与癌症有关的副作用风险。

看到分子在工作

研究人员并不仅仅停留在寻找命中点上。他们在实验室中使用了特殊的显微镜和其他工具，以逐个原子的分辨率观察小分子是如何粘附到 MSH3 上的。

这些结构快照证实，这些化合物以预期的方式发挥作用，阻止 MutSβ 使用 ATP 燃料。通过 “看清 “化合物的确切作用方式，科学家现在可以做出明智的决定，知道今后如何将它们做得更好。

为什么这对高清至关重要

这些结果是向减缓或防止 CAG 重复扩展的药物迈出的早期但令人振奋的一步，有可能推迟 HD 的发病。

已确定的分子离临床应用还有很长的路要走。它们的特性必须得到大幅改进，才能确保它们在细胞内发挥作用，并最终在人体内发挥作用，而不仅仅是在试管中发挥作用。

但是，多亏了这个团队分享的数据，这个小组的科学家和世界各地的药物猎人才能做出理性的决定，以尽可能快、尽可能有效地完成这项工作。

未来之路

这项研究表明，MSH3 确实可以被下药，并首次为如何下药提供了分子蓝图。

要改进这些化合物的类药物特性并确保它们不会产生任何不必要的副作用，还有很多工作要做。即便如此，我们仍无法确定用这种疗法阻断 MSH3 是否真的会降低 HD 细胞或动物模型的体细胞不稳定性，或者最重要的是，这是否会减缓或阻止人类 HD 的症状和体征。

好消息是，有许多不同的团队正在这个领域努力尝试解决这些问题。其中包括生物技术公司 Loqus23 和制药公司辉瑞，以及许多由科学家组成的学术团队。

在他们的共同努力下，正在稳步推进针对 HD 进展的可能遗传驱动因素的疗法的研究。

摘要

• 在 HD 患者的一生中，CAG DNA 重复序列会在某些细胞中扩大，这一过程被称为体细胞不稳定性。
• DNA 修复蛋白 MSH3 是 MutSβ 复合物的一部分，它是重复扩展的驱动因素，也是一个极具吸引力的药物靶点。
• 科学家们筛选了近 100 万种化合物，发现了少数几种能专门阻止 MSH3 工作的化合物。
• 这些分子都是早期阶段的工具，但为MSH3的药物治疗提供了第一批蓝图，从而有可能治疗HD。

了解更多

“正交抑制 MutSβ ATPase 功能：首次披露与 MSH3 结合的小分子抑制剂“，（付费查阅）。