亨廷顿氏病的 DNA 修复：达不到标准？
我们的细胞中每天都会发生基因突变，但绝大多数都能得到修复。新的研究发现，HD 细胞中的 DNA 修复功能不正常…
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科学家们正在努力了解亨廷顿氏病（HD）引起的 DNA 修复的一些最早的变化–这些见解可能有助于发现新的疗法和针对体细胞扩增的新方法，体细胞扩增是疾病进展的一个关键驱动因素。一种有助于修复DNA损伤的分子（称为PAR）在HD基因携带者体内的含量低于预期。这表明细胞可能难以从每天发生的DNA自然磨损损伤中正确修复DNA。这些发现可能会对导致体细胞不稳定的DNA修复过程的变化产生影响。这一发现有助于研究人员探索通过增强细胞的天然修复系统来保护脑细胞的新方法。
基因突变与修复
基因突变这个词经常被提起，但它到底是什么意思呢？简而言之，基因突变是对 DNA 字母的任何改变，DNA 是细胞构建蛋白质的说明书。这些变化会改变细胞读取和使用遗传密码的方式，有时会破坏细胞的分子机器–蛋白质的功能。一个显著的例子就是 HTT 基因的突变，这种突变极大地破坏了其编码蛋白质的活性，从而导致 HD。
虽然导致 HD 的突变是先天遗传的，但随着年龄的增长，我们的细胞也会产生新的突变。这些与年龄有关的随机突变的后果很难预测，但一般来说，它们会导致癌症和神经变性等与年龄有关的疾病。幸运的是，这些与年龄有关的突变是正常的，它们大多会在造成问题之前得到修复和固定。
但不幸的是，这一过程在 HD 患者身上并不正常。先前的研究已经注意到，HD 基因携带者的细胞在一生中往往会积累更多的突变，这可能是 DNA 修复机制出现故障的结果。DNA修复机制的缺陷会导致体细胞扩增，这一生物过程会随着时间的推移增加某些细胞中HTT基因的CAG重复长度。Ray Truant 博士及其在麦克马斯特大学（McMaster University）的团队领导的一项新研究调查了 HD 突变是如何破坏 DNA 修复的，并确定了一个主要的嫌疑人：PARylation 缺陷。
破损的拼写检查器
细胞具有修复 DNA 损伤的复杂系统，其中一个关键途径就是 PARylation。PARylation 包括在受损的 DNA 区域上构建名为 PAR（Poly-ADP-Ribose）的分子长链。这些长链就像 DNA 修复酶的分子把手，让它们抓住并开始修复 DNA。这样，PAR 链就像 Word 文档中突出拼写错误的红色斜线。然而，就像一个坏掉的拼写检查器一样，HD 细胞尽管有更多的突变，但却缺少许多这样的红色斜线。
为了进行研究，Truant 的团队首先分析了 HD 患者脑脊液（一种给大脑洗澡的物质）中 PAR 链的含量。由于PAR链是在DNA受损时产生的，而HD患者的DNA受损程度较高，因此他们预计会发现更多的PAR链。
然而，他们的发现却让他们大吃一惊–HD 患者的 PAR 链更少。随后，他们使用来自 HD 患者的细胞对这一悖论进行了研究，结果发现，尽管 DNA 损伤水平升高，但 PAR 链的水平并没有升高。这些结果表明，构建 PAR 链从而修复 DNA 的机制可能跟不上需求！
PAR 链就像 Word 文档中突出显示拼写错误的红色斜线。然而，就像一个坏掉的拼写检查器一样，HD 细胞虽然有更多的突变，但却缺少许多这样的红色斜线。
不在 PAR 范围内
为什么 HD 细胞中的 PAR 链较少，而 DNA 损伤却较多？为了弄清原因，研究人员需要研究潜在的蛋白质机制。PAR化依赖于两种关键酶：PARP负责构建PAR链以启动DNA修复，而PARG负责在修复完成后切断PAR链。
于是研究人员问：是 PARG 过度活跃？还是 PARP 表现不佳？经过一番仔细的生物化学研究，他们发现后者似乎是真的–PARP 的活性在 HD 细胞中似乎降低了，这就解释了 PAR 链的短缺以及突变率增加的原因。
研究小组随后将注意力转向了 HTT。由于 HTT 蛋白起着支架的作用，能与许多其他蛋白质结合，他们想知道导致 HD 的突变版本是否会干扰 HTT 与 PAR 化蛋白质的相互作用。由于除了 DNA 外，PAR 链也会在蛋白质上形成，因此他们将 HTT 与已知 PAR 化的蛋白质进行了比较。他们发现，近一半与 HTT 相互作用的蛋白质也被 PARylated。
这让人怀疑 HTT 本身可能被 PAR 改造。如果是这样，而这一过程又被突变的 HTT 所改变，这就可以解释他们在 HD 细胞中看到的 PAR 链的差异。
HTT 和 PAR 链
为了测试HTT是否与PAR链相互作用，研究小组使用高科技显微镜追踪活细胞中HTT和PAR链的位置。虽然PAR链和HTT在大多数情况下并不重叠，但当细胞分裂时，它们确实在染色体上重叠。
此外，当他们通过阻断PARP活性来关闭PAR链的产生时，HTT不再重叠，这表明PAR链可能在细胞分裂过程中引导HTT到达染色体。虽然没有进一步研究细胞分裂过程中 HTT 和 PAR 链重叠的重要性，但这确实表明它们之间可能存在功能性相互作用！
为了加强论证，研究人员又使用了几种技术来证实 HTT 和 PAR 链之间的相互作用。首先，他们仔细观察了 HTT 蛋白的分子结构，发现了许多看起来可以容纳 PAR 链的缝隙。然后，他们使用高分辨率显微镜，直接观察了有无HTT存在的PARP产生的PAR链。他们注意到，当HTT存在时，PARP产生的PAR链要精细得多，这表明HTT刺激了PARP的活性。重要的是，突变形式的HTT对PARP的活性没有任何刺激作用，这可能是HD患者PAR链产生减少的原因。
在没有 HD 基因的细胞中，HTT 会刺激 PAR 化，促进高效的 DNA 修复。然而，在 HD 患者中，突变的 HTT 蛋白无法刺激 PARP，导致 PAR 链减少、DNA 修复受损以及突变积累，从而可能导致神经退行性变。
对人类 HD 及其他疾病的影响
这些发现描绘了一幅清晰的图景：在没有 HD 基因的细胞中，HTT 可刺激 PAR 化，促进高效的 DNA 修复。然而，在HD患者体内，突变的HTT蛋白不能刺激PARP，导致PAR链减少，DNA修复受损，突变积累，从而参与神经变性。
这些发现令人兴奋，因为它们有助于研究人员更好地了解 HD 细胞的潜在缺陷，但也许更重要的是，它们开辟了治疗的可能性。
人们之所以对 PARP 产生兴趣，很大程度上是因为它在完全不同的研究领域–癌症领域–所受到的宣传。由于调控 PARP 活性的药物已经过安全性测试，它们有可能被重新用于 HD，从而加速其临床试验的进程。虽然任何改用药物仍需经过全面测试，但这项研究开辟了令人兴奋的新治疗道路，可能解决突变累积的问题，这是HD细胞的一个关键问题。
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原创研究文章：《亨廷顿病中多聚 ADP-ribose 信号传导失调》（公开发表）。
