亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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亨廷廷蛋白目前为止最清晰的图像研究

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电子使得导致HD的亨廷廷蛋白的清晰图像变得可能

Tom Peskett撰写 关于2016年6月23日Dr Ed Wild编辑; Xi Cao译制最早发布于2016年6月20日

弄清楚一种蛋白质的形状可以帮助科学家们了解它是如何工作的,以及什么情况引发了疾病。 亨廷廷蛋白,导致亨廷顿舞蹈症的蛋白质,一直是一个困难的研究目标。最近的一项研究,使用电子显微镜来观察亨廷廷蛋白,为今后的研究工作铺平了道路。

眼见为实

蛋白质是执行我们的细胞执行所有重要日常工作的机器。一个蛋白质的精确的三维形状或结构使它能够执行工作。

研究文章对比正常和突变亨廷廷蛋白图形
研究文章对比正常和突变亨廷廷蛋白图形
照片提供:Vijayvargia et al eLife 2016;5:e11184

亨廷廷蛋白,导致亨廷顿舞蹈症的蛋白,有一条由一种叫谷氨酰胺的化学物质组成的“尾巴”, 谷氨酰胺是蛋白质合成积木的一种。由于亨廷廷蛋白DNA突变引起的过长的尾巴,导致HD的发生。我们还不完全了解,一个额外的谷氨酰胺蛋白是如何导致破坏性的亨廷廷蛋白。到目前为止,科学家们试图解决这个问题,主要通过研究亨廷廷蛋白,但如果我们能看到亨廷廷蛋白,这会给我们的研究提供一些重要的线索。

为什么我们想知道亨廷顿蛋白长什么样子呢?

有以下两个主要原因: 首先,如果我们知道亨廷顿蛋白的结构,它很可能会告诉我们正常的亨廷廷蛋白如何工作、而在HD突变又引发了哪些改变。这些信息可以用来指导未来的研究,并加快发现治愈方法的过程。 其次,如果我们有关于亨廷廷蛋白结构非常详细的信息,可以设计药物,来专门针对有害突变的亨廷廷蛋白。

为什么这么难?

蛋白质太小,使用简单的方法是看不到它的。如果你可以扩大一个亨廷廷蛋白单分子,才看得见,比方说如果亨廷廷蛋白有一个西瓜那么大,现在就需要把西瓜放大到美国那么大的面积,研究人员才能看得见。目前,即使使用最好的光学显微镜,依然无法看到一个亨廷廷蛋白单分子。

这就是电子发挥作用的地方。电子在原子轨道的边缘环绕,是一种小得几乎看不见的分子,他们可以在显微镜中使用。当光线经过一个蛋白质单分子,几乎注意不到它,但电子能感觉到一股来自蛋白质的强烈力量,这股力量可以被检测到,并用图像表达出来。所以,来自哈佛医学院的Ihn Sik Seong国际研究小组选择使用电子显微镜,来弄清楚亨廷廷蛋白的结构。

首先,通过基因技术,他们使昆虫细胞产生人类亨廷廷蛋白。然后他们就可以提取出亨廷廷蛋白,去除所有混合在昆虫细胞中的其他蛋白。然后把亨廷顿蛋白放入一个小的金属网格,再放在电子显微镜下研究。他们将使用电子显微镜来给金属网格拍照,产生了含有白色小物质的颗粒状图像,第一次成功看到亨廷顿蛋白分子。

亨廷廷蛋白看起来很灵活-它喜欢扭动、变成不同的形状

灵活的亨廷廷蛋白?

到目前为止,一切顺利,但研究人员面临着另一个问题。如果给每个亨廷顿蛋白分子照相、并把它们的照片并排防护,他们都看起来略有不同。也就是说,似乎亨廷廷蛋白很灵活-它喜欢扭动、变成不同的形状。 为了更好地看清楚亨廷廷蛋白的图像,他们采用了一种称为“平均”的技术。他们用计算机来结合10000张单个亨廷顿分子的图像,试图发现它们最常见的特征。这就给了他们一个更好的机会来看看,一个“平均”的亨廷廷蛋白长什么样子。拿人来打比方,我们每个人长得都不一样,但是基本上有些基本特征是一样的,每个人都有两只眼睛,两只耳朵和一张嘴。

最终的三维结构显示,亨廷廷蛋白可能有两只“手”,由一个“铰链”连接起来,让“手臂”弯曲和触摸彼此,产生一个像一个球体的东西。当研究人员比较了正常和突变亨廷廷蛋白的结构,他们看到了微小的形状差异,这表明HD突变以一种微妙的方式影响亨廷廷蛋白结构。

在另一个实验中,研究人员使用一种化学物质来随机链接亨廷廷蛋白区域。通过寻找化学连接,可以看到哪些地区蛋白质可能待在一起。研究发现,当增加亨廷廷蛋白尾巴中的谷氨酰胺时,亨廷廷蛋白的双臂弯曲发生改变。与谷氨酰胺连接的胳膊蜷缩得较,而其他手臂蜷缩更多。我们还不清楚这意味着什么,但它确实表明,在蛋白质一个部分发生的一个小小的改变,可以影响蛋白质作为一个整体的表现,这是一个潜在的重要的发现,可能有助于解释在HD中,谷氨酰胺加长亨廷廷蛋白是如何改变的。

局限性和下一步

亨廷廷蛋白有个铰链,可以让自己卷起来
亨廷廷蛋白有个铰链,可以让自己卷起来

亨廷廷蛋白是很困难的工作,研究人员不得不使用化学物质来稳定它、和另一种化学物质使它在显微镜下可见。这些化学物质可能微微改变了亨廷廷蛋白结构、影响结果。可以通过把蛋白质嵌入在冰中,这样就不需要其他化学物质,未来的实验将有可能会解决这些问题。

值得注意的是,在这个实验中亨廷廷蛋白被纯化、并放在试管中,所以在人脑中的亨廷廷蛋白与其他蛋白质相互作用、会产生更多的结构形式。

下一步是什么?

看到亨廷廷蛋白的图像是一个激动人心的研究,但仍有很多工作要做。目前的研究成果肯定是不足以用来设计针对HD的药物。然而,现代电子显微镜越来越善于捕捉蛋白质的结构, 对亨廷廷蛋白结构的详细了解,对于理解HD中发生了什么是至关重要的。